白細胞介素 (IL)簡稱白介素，是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子（Cytokine）。白介素功能復(fù)雜，形成網(wǎng)絡(luò)，復(fù)雜重疊，在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，此外它們還參與機體的多種生理及病理反應(yīng)。IL-2是對免疫系統(tǒng)具有多效作用的關(guān)鍵細胞因子之一，曾以胸腺細胞刺激因子（Thymocyte stimulating factor，TSF）、T細胞生長因子（T cell growth factor,TCGF）等稱之。
 

IL-2概述

IL-2 分子量 15.5kDa，是一條單鏈的多肽分子，由133個氨基酸組成。IL-2主要由CD4+T細胞通過T細胞受體(TCR)和CD28共刺激信號激活后分泌。CD8+T細胞、NK細胞、自然殺傷T細胞(NKT)和樹突狀細胞也產(chǎn)生IL-2，但數(shù)量較少。
 

IL-2通過與其受體結(jié)合，發(fā)揮信號調(diào)節(jié)作用。IL-2受體主要由IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、 IL-2Rγ(CD132)三種亞基組成。IL-2Rγ/CD132在所有淋巴細胞上表達，而IL-2Rβ/CD122在自然殺傷（NK）和CD8記憶T細胞上組成型表達，并且可以在抗原識別后在幼稚T細胞上誘導(dǎo)。IL-2Rγ/CD132和IL-2Rβ/CD122能夠進行細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的亞基，而IL-2Rα/CD25不參與信號傳導(dǎo)。
 

低濃度的IL-2優(yōu)先結(jié)合在Treg上組成型表達的高親和力三元復(fù)合物受體（IL2Rαβγ），因此低劑量IL-2可激活Treg來誘導(dǎo)免疫耐受，用于治療1型糖尿病，紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。高濃度的IL-2飽和Treg之后會結(jié)合比如NK細胞和CD8+T細胞上組成型表達的中等親和力的二元復(fù)合物受體（IL2Rβγ），激活NK細胞和CD8+T細胞，增加抗癌活性。而在IL-2Rα/CD25亞基單獨存在時，其與IL-2的親和力只有三元復(fù)合物受體（IL2Rαβγ）的百分之一。
 

因此不同的研發(fā)公司根據(jù)不同的應(yīng)用場景進行了不同設(shè)計方法的探索，包括PEG化修飾、融合Fc、突變體設(shè)計、雙特異性抗體設(shè)計、聯(lián)合免疫檢查點抗體用藥等策略。
 

IL-2的信號通路

IL-2通過IL-2Rβ和γc的細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的異源二聚發(fā)出信號，引起至少三個主要的信號通路被激活：磷酸肌醇3-激酶（PI3-K）/AKT、Ras-MAP激酶和JAK-STAT通路（主要是JAK1、JAK3；STAT5A和STAT5B；盡管STAT3和STAT1也可以被激活）（圖1）。這三條信號通路共同介導(dǎo)細胞生長、存活、分化和免疫密切相關(guān)。

其它幾個因子的信號通路類似于此，不過STAT利用傾向略異，目標細胞略有不同。IL-2、IL-7、IL-9和IL-15主要激活STAT5A和STAT5B（統(tǒng)稱為STAT5），而IL-4通常激活STAT6，IL-21主要激活STAT3。激活的STAT蛋白的不同可能是這些細胞因子作用有異的原因之一。

IL-2的主要生物學(xué)活性
 

圖2. IL-2的主要生物學(xué)活性

1.刺激T細胞生長

各種刺激物活化的T細胞一般不能在體外培養(yǎng)中長期存活，加入IL-2則能使其長期持續(xù)增殖，因此IL-2曾被命名為T細胞生長因子（T cell growth factor，TCGF）。靜止的T細胞表面不表達IL-2R，對IL-2沒有反應(yīng)；受絲裂原或其它刺激活化后T細胞才能表達IL-2R，成為IL-2的靶細胞；而IL-2又可誘導(dǎo)靶細胞增加IL-2R的表達。在活體內(nèi)，IL-2對CD4+ T細胞的作用是通過自分泌途徑實現(xiàn)的，因為活化的CD4+ T細胞能夠產(chǎn)生大量的IL-2；而CD8+ T細胞則通過旁分泌途徑來維持細胞的生長。IL-2R在T細胞上的表達是一次性的，一般在活化后2～3天達到高峰，6～10天左右消失。隨著IL-2R的消失，T細胞即失去對IL-2的反應(yīng)能力。因此若要維持正常T細胞在體外長期生長，必須不斷地用絲裂原或其它刺激物去刺激T細胞，以維持IL-2R的表達。

2.誘導(dǎo)細胞毒作用

①接受了預(yù)刺激信號的CD8+ T細胞可以受IL-2的作用活化為CTL，發(fā)揮細胞毒作用；在一定條件下，CD4+ T細胞也可受IL-2的誘導(dǎo)而具有殺傷作用。②NK細胞是唯一正常情況下表達IL-2R的淋巴樣細胞，因此始終對IL-2保持反應(yīng)性。然而靜止的NK細胞上只表達IL-2R的β鏈和γ鏈，對IL-2的親和力低，只能對高濃度的IL-2發(fā)生反應(yīng)。一旦NK細胞活化，就表達IL-2R的α鏈，成為高親和力的受體；大劑量的IL-2誘導(dǎo)的LAK活性主要是NK細胞。③使T細胞和NK細胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-β和TGF-β等因子，促進非特異性細胞毒素；還可誘導(dǎo)產(chǎn)生某些B細胞生長因子以及造血生長因子等，從而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用。

3.對B細胞的作用

IL-2對B細胞的生長及分化均有一定的促進作用。活化的或惡變的B細胞表面表達高親和力IL-2R，但是密度較低；較高密度的IL-2可誘導(dǎo)B細胞生長繁殖，促進抗體分泌，并誘使B細胞由分泌IgM向著分泌IgG2轉(zhuǎn)換。

4.對巨噬細胞的作用

人類單核－巨噬細胞表面在正常時有少量的IL-2Rβ鏈表達，但是受到IL-2、 IFN-γ或其它活化因子作用后，可表達高親和力IL-2R。單核－巨噬細胞受到IL-2的持續(xù)作用后，其抗原遞呈能力、殺菌力、細胞毒性均明顯增強，分泌某些細胞因子的能力也得到加強。