Ca2⁺-activated chloride (Cl^- ) channels (CaCCs)是無所不在的，是正常生理功能的重要調節(jié)因子，包括神經元興奮性、平滑肌細胞收縮、上皮液分泌和胃腸運動。在臨床上，它們已被認為是治療哮喘、分泌性腹瀉和高血壓的潛在藥物靶點。CaCCs是電壓和鈣離子（Ca2⁺）激活的氯離子通道，通常位于質膜中，并受細胞內游離鈣離子（Ca2⁺_i）水平的調節(jié)。如今，越來越多的證據表明，CaCCs參與腫瘤發(fā)生、癌癥進展、轉移、細胞增殖和遷移。Discoveredongist -1（DOG1）是CaCC家族的新成員，也被稱為跨膜蛋白16A (TMEM16A)或Anotamin 1(ANO1)。

胃腸道間質瘤 (GIST) 是肉瘤（結締組織癌性腫瘤），原發(fā)于食管、胃或腸道壁內的間充質前體細胞。GIST 是消化道中最常見的肉瘤類型。大多數 GIST 是由控制細胞生長的 C-KIT 基因突變引起的，有些則是由 PDGFRB 基因中的突變引起，該基因提供生成某種蛋白質的說明。

GIST 可發(fā)生于遺傳綜合征患者。一種常見綜合征是 1 型神經纖維瘤病。約一半這類腫瘤發(fā)生在胃部，一些發(fā)生在小腸，少數發(fā)生在食管、結腸和直腸。診斷時的平均年齡為 50 至 60 歲。曾為治療其他腫瘤而接受腹部放療的患者可能會在日后出現胃腸道間質瘤。這類腫瘤通常生長緩慢，但有些腫瘤生長較快并會擴散到其他部位（轉移）。GIST 的癥狀取決于腫瘤的位置，但可包括腹痛、出血、消化不良和少量進食后有飽脹感。如果腫瘤長大到足以阻塞消化道，則可能發(fā)生惡心和嘔吐。對于胃腸道間質瘤，最常見的標記是 CD117（也稱為 KIT）、DOG1/TMEM16A和 CD34。這些標記物在胃腸道間質瘤中通常呈陽性，有助于疾病的確診。

Expression of DOG1 in GIST cell lines

 TMEM16A的結構

已經證明DOG1/TMEM16A具有8個跨膜結構域，并且該通道以兩種CaCC蛋白的二聚體形式組裝。它的大而非選擇性的通道孔，或p環(huán)，位于第五和第六跨膜結構域之間，它也允許除Cl以外的其他帶負電荷的離子滲透。DOG1在頭頸癌和食管癌中的擴增以及在胃腸道間質瘤（GIST）中的過表達與癌癥發(fā)展有關。

DOG1/TMEM16A在病理條件下細胞表達的多種調控機制

• 表皮生長因子受體（EGFR）信號通路：TMEM16A被證實可以激活EGFR和CAMK信號，從而促進乳腺癌的進展。在頭頸癌細胞中，TMEM16A和EGFR形成一個功能復合體，共同調節(jié)細胞增殖。
• 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路：TMEM16A的過表達可促進頭頸鱗狀細胞癌的增殖，并伴隨ERK1/2的激活和細胞周期蛋白D1的誘導。此外，TMEM16A的過表達可激活膀胱癌細胞系中的Ras-Raf-MEK-ERK通路。
• 鈣調蛋白激酶II（CaMKII）信號通路：TMEM16A可被IP3R介導的Ca2+釋放激活，進而影響感覺神經元中的Ca2+儲存釋放。CaMKII還參與調節(jié)TMEM16A的活性，從而影響細胞增殖。
• 轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路：TGF-β能夠下調上皮細胞中的TMEM16A蛋白和轉錄本水平，同時減少ICl,Ca。此外，TMEM16A的過表達可抑制TGF-β/smad3通路，改善心肌梗死后的心臟纖維化。

Signal transduction pathways involved in TMEM16A.

驗證數據

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