2025年10月14日，中國藥科大學郝海平、謝昊等人在Cell Metabolism上發(fā)表了一篇名為“Galnt2 neurons in the ventromedial hypothalamus counterregulate hypoglycemia via a brain-liver neurocircuit”的文章，首次揭示，下丘腦腹內側區(qū)（VMH）表達 Galnt2 的糖抑制神經元（GI 神經元）可通過 “VMH→下丘腦室旁核（PVH）→外側巨細胞旁核（LPGi）→肝臟” 神經回路，直接感知腦內低血糖（神經低血糖）并啟動對抗調節(jié)反應，為葡萄糖穩(wěn)態(tài)調控提供了全新的神經機制解釋。

引言
目前主流觀點認為體液信號是機體對抗低血糖的主要機制，但該機制無法完全解釋糖生成過程，提示存在其他機制。大腦對葡萄糖依賴且敏感，其糖抑制神經元被認為在葡萄糖平衡中起作用，但這類神經元是否能內源性感知腦局部低血糖及相關信號轉化問題仍存爭議。本研究發(fā)現，低血糖后期下丘腦腹內側區(qū) Galnt2 神經元可感知腦內低血糖，激活腦 - 肝神經回路促進肝糖生成，形成雙相調節(jié)機制，補充了激素介導的對抗調節(jié)反應。

結果
01、雙相調節(jié)糖模式與腦-肝神經回路的關聯
研究人員先通過小鼠 36 小時禁食實驗，發(fā)現其血液和下丘腦葡萄糖水平均下降后，下丘腦葡萄糖穩(wěn)定在 1mM 左右（糖抑制神經元激活閾值），且低血糖后期或存在額外對抗調節(jié)機制。接著，用兩種方法對小鼠進行肝去神經處理，發(fā)現處理后葡萄糖雙相變化模式被破壞，對抗調節(jié)反應受損，且去神經小鼠在胰島素誘導低血糖時癥狀更嚴重、神經元受損，同時肝內去甲腎上腺素釋放缺失，表明肝內交感神經對對抗低血糖至關重要。最后，通過免疫熒光標記發(fā)現小鼠和人肝內交感神經分布情況，再用偽狂犬病毒追蹤，明確了支配小鼠肝臟的外在交感神經節(jié)及病毒在中樞神經系統的遷移路徑，發(fā)現相關復雜神經網絡但功能未明。

圖1.腦 - 肝通路是持續(xù)血糖監(jiān)測中雙相模式的基礎
 

圖2.激活 VMH、PVH 和 LPGi 內的 TRAPed 神經元可升高血糖水平

02、LPGi GABAergic神經元是肝糖生成的“效應開關”
研究人員借助單核 RNA 測序技術，分析外側巨細胞旁核中經偽狂犬病毒標記的神經元，發(fā)現大部分標記神經元屬于 γ- 氨基丁酸能神經元（GAD1 陽性），且禁食條件下該類神經元會被優(yōu)先激活。為探究其功能，他們通過化學遺傳學手段（注射特定腺相關病毒）激活這類 γ- 氨基丁酸能神經元，結果顯示肝內去甲腎上腺素的含量與實時釋放量均顯著變化，同時血糖的曲線下面積增大，肝糖生成率在基礎狀態(tài)和鉗夾狀態(tài)下均明顯提升。

從作用機制來看，被激活的外側巨細胞旁核 γ- 氨基丁酸能神經元會通過兩種途徑共同促進肝糖生成：一方面調節(jié)肝內糖原代謝相關酶的活性，增強糖原分解關鍵酶的功能，同時抑制糖原合成關鍵酶的功能；另一方面提高糖異生過程中關鍵酶的活性。

尤為關鍵的是，上述調節(jié)效應的實現完全依賴肝內交感神經與 β2 腎上腺素能受體：無論是對小鼠進行肝內交感神經去神經處理，還是注射 β2 腎上腺素能受體拮抗劑，都能阻斷血糖的升高過程；而使用 β3 腎上腺素能受體拮抗劑時，并未觀察到明顯的調節(jié)效果。這一結果證實，外側巨細胞旁核 γ- 氨基丁酸能神經元是通過 “交感神經 -β2 腎上腺素能受體” 通路來實現對肝臟代謝的調控。
 

圖3.LPGi GABA 能神經元通過激活肝內交感神經促進肝糖生成（HGP）

03、VMH GI神經元是神經低血糖的“感知傳感器”
為驗證 VMH 神經元的葡萄糖感知能力，研究人員對 VMH TRAPed 神經元開展離體鈣離子成像與電生理記錄。結果顯示，當葡萄糖濃度降低時，該神經元鈣離子波動幅度和放電頻率顯著增加，提示其具備糖抑制（GI）神經元特性。

在體雙光子成像進一步發(fā)現，禁食小鼠的 VMH TRAPed 神經元鈣離子信號強度明顯高于自由進食組；且當血液和下丘腦葡萄糖分別降至 4mM 和 1mM 時，神經元活性會 “爆發(fā)式” 增強，這一濃度也被明確為 VMH GI 神經元的激活閾值。

為排除外周信號干擾，研究人員向 VMH 原位注射 2 - 脫氧葡萄糖（2-DG）以誘導局部神經低血糖。注射后 5 分鐘內，小鼠即出現血糖升高，同時伴隨神經元 ATP 減少、鈣離子信號增強及肝內去甲腎上腺素釋放增加。而肝去神經處理會完全消除這一效應，激素阻斷僅對后期血糖有輕微影響。這表明 VMH GI 神經元可直接感知腦內葡萄糖變化，通過腦 - 肝回路快速調控肝糖生成，且該通路比激素調節(jié)更迅速、更關鍵。

圖4.神經低血糖狀態(tài)下，VMH TRAPed 神經元為 GI 神經元且可激活腦 - 肝神經回路

04、Galnt2是VMH GI神經元的“分子剎車器”
研究人員通過對比下丘腦腹內側區(qū)（VMH）中 TRAPed 神經元與非 TRAPed 神經元的轉錄組差異，篩選出 Galnt2 作為差異最顯著的基因。原位雜交結果顯示，大部分 Galnt2 陽性神經元與 TRAPed 神經元存在重疊，且近半數 Galnt2 陽性神經元會共表達 ANO4、CCKBR 等經典糖抑制（GI）神經元標志物，由此證實 Galnt2 可作為 VMH 區(qū)域 GI 神經元的特異性標志物。

在功能驗證層面，研究人員構建了 VMH 區(qū)域 Galnt2 敲低（cKD）的小鼠模型。在高胰島素 - 低血糖鉗夾實驗中，該模型小鼠對葡萄糖輸注的需求明顯低于對照組，且低血糖引發(fā)的損傷癥狀也顯著減輕，這一現象提示 Galnt2 敲低后，小鼠對抗低血糖的能力得到增強。

從作用機制來看，Galnt2 通過 O - 糖基化修飾過程調控神經元的興奮性：無論是對 Galnt2 進行敲低處理，還是使用特定藥物（OSMI-1）抑制 Galnt2 的功能，都會使神經元在較高葡萄糖濃度環(huán)境下即可被激活；而補充 O - 糖基化反應的底物 UDP-GalNAc，則能抑制低葡萄糖濃度誘導的神經元活性。這一結果表明，Galnt2 借助 “糖基化 - 興奮性閾值” 的調控機制，可避免 VMH 區(qū)域的 GI 神經元在正常血糖狀態(tài)下出現異常激活，是維持機體代謝穩(wěn)態(tài)的關鍵 “剎車” 分子。

圖5.VMHGalnt2 神經元的轉錄組譜分析與功能激活
 

圖6.Galnt2 調控低血糖感知的血糖閾值與代謝穩(wěn)態(tài)

研究意義及未來展望
該研究首次完整解析了 “感知 - 傳導 - 效應” 三級腦 - 肝神經回路，提出 “雙相對抗調節(jié)模型”：生理血糖波動由激素系統調控，而神經低血糖狀態(tài)下，VMH Galnt2+ GI 神經元感知信號后，經 PVH 傳遞至 LPGi，最終通過 GABAergic 神經元 - 交感神經通路促進肝糖生成，形成快速防御機制。這一發(fā)現不僅填補了腦葡萄糖感知的機制空白，更為糖尿病、醫(yī)源性低血糖等代謝疾病的治療提供了新靶點 —— 調控 Galnt2 活性或腦 - 肝回路節(jié)點，可能成為改善葡萄糖調節(jié)的新型策略。

參考文獻：Wang J, Sun X, Gong X, Dai W, Hong H, Jiang L, Wang Z, Tang Z, Wu X, Sun P, Zhang Y, Hao K, Zhou F, Cui Y, Tang T, Zheng X, Mao L, Wang G, Hao H, Xie H. Galnt2 neurons in the ventromedial hypothalamus counterregulate hypoglycemia via a brain-liver neurocircuit. Cell Metab. 2025 Oct 14:S1550-4131(25)00391-2. doi: 10.1016/j.cmet.2025.09.006. Epub ahead of print. PMID: 41092902.

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