調控生殖功能的關鍵藥物靶點FSHR的介紹及相關藥物研發(fā)的應用
FSHR，全稱為卵泡刺激素受體（Follicle-stimulating hormone receptor），是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族中一個高度保守的亞家族成員，屬于視紫紅質家族。該受體主要在性腺中表達，通過與與其配體促卵泡激素（FSH）結合，參與調控卵泡成熟、排卵及精子生成等關鍵生理過程。FSHR在生殖系統(tǒng)中發(fā)揮著關鍵作用，其功能異常與不孕癥、卵巢過度刺激綜合征等多種生殖疾病密切相關，已經成為生殖系統(tǒng)疾病的關鍵藥物靶點。此外，近年研究表明，F(xiàn)SHR在部分非性腺組織中亦有表達，其可能具備生殖調控以外的生理或病理功能。
FSHR結構與信號通路
FSHR基因位于2p16.3，該區(qū)域作為一個基因密集區(qū)域，包含了多個與內分泌系統(tǒng)功能相關的基因，F(xiàn)SHR基因編碼的FSHR是一種GPCR。
1. G蛋白介導的信號通路
FSHR主要通過Gαs/cAMP/PKA通路進行胞內信號轉導，該通路可激活CREB并調控基因轉錄。cAMP既可依賴PKA，也可通過非PKA途徑激活下游信號。
2. 協(xié)同分子參與的信號傳遞
除G蛋白外，F(xiàn)SHR的跨膜區(qū)與胞內區(qū)還能與多種接頭蛋白或分子互作，影響特定信號通路及生物學功能。
APPL1：在卵巢和睪丸細胞中調節(jié)信號傳導與受體轉運
GIPC：促進FSHR內吞，維持MAPK信號并協(xié)助信號在胞內傳遞
14-3-3tau：結合FSHR胞內區(qū)，參與G蛋白互作并激活Akt通路
3. FSHR與其他膜受體的相互作用
GPCR功能多樣性部分源于其可與其他受體形成二聚體或通過胞內效應分子互作。FSHR常見互作受體包括IGF-1R和EGFR。
FSHR的功能作用
FSHR的內源性配體為FSH（follicle-stimulating hormone），F(xiàn)SH是由垂體前葉分泌的一種糖蛋白激素，是下丘腦-垂體-性腺軸中的主要激素之一。圖3為性腺軸涉及的多種激素與受體。
對女性（卵巢）
FSHR關聯(lián)疾病
FSHR的功能異常會導致多種疾病發(fā)生：
不孕不育：
FSHR功能異常直接影響生殖功能。在男性中，F(xiàn)SH促進精子發(fā)生，其缺乏會導致少精但仍可生育，而過表達則增加精子數量。在女性中，F(xiàn)SH對卵泡發(fā)育至關重要，其水平異常（過低或過高）均可導致不孕。
卵巢疾病：
多種卵巢疾病與FSHR功能異常相關。FSHR功能喪失性突變可導致卵巢早衰。而FSHR的過度激活或突變則可能引發(fā)卵巢過度刺激綜合征。
癌癥：
FSHR在多種腫瘤（如卵巢癌、前列腺癌等）的新生血管中均有表達，已成為癌癥治療的研究靶點。
FSH不敏感/過敏感綜合征：
此癥由FSHR基因突變導致。失活突變引起FSH不敏感，導致女性卵巢發(fā)育不全、閉經，男性則表現(xiàn)為生精障礙；活化突變則導致FSH過敏感，引發(fā)家族性自發(fā)性卵巢過度刺激。
阿爾茨海默病（AD）：
最新研究表明，女性絕經后FSH水平急劇升高，可通過激活腦內FSHR促進AD關鍵病理蛋白的產生，這可能是女性AD發(fā)病率更高的原因之一。
FSHR相關藥物研發(fā)
Gonal-F（果納芬）：
Gonal-F（果納芬）是一種注射用重組人促卵泡激素，適用于刺激女性卵泡發(fā)育，包括無排卵（尤其對克羅米芬無效者）、輔助生殖中的超排卵，以及FSH與LH嚴重缺乏者的聯(lián)合治療；在男性中，它也可與人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合用于促性腺功能低下患者的精子生成。
金賽恒：
金賽恒是一種注射用重組人促卵泡激素，為白色疏松體，主要用于促進女性排卵及卵泡發(fā)育。其適用于無排卵（包括多囊卵巢綜合征）且對枸櫞酸克羅米酚治療無效的患者。
普麗康：
普麗康是一種采用基因重組技術生產的高純度、高活性重組促卵泡激素β（rFSH-β），其結構與人體自身分泌的FSH高度相似，主要用于輔助生殖技術中的超促排卵。
格寧生物相關實驗
參考文獻
FSHR結構與信號通路
FSHR基因位于2p16.3，該區(qū)域作為一個基因密集區(qū)域，包含了多個與內分泌系統(tǒng)功能相關的基因，F(xiàn)SHR基因編碼的FSHR是一種GPCR。
圖1 人FSHR結構示意圖
如圖1所示，F(xiàn)SHR由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)構成。人類FSHR由695個氨基酸組成，其N端17個氨基酸為信號肽，經剪切后形成含678個氨基酸的成熟受體。FSHR通過與與其配體促卵泡激素（FSH）結合，激活下游信號通路，參與調控生殖系統(tǒng)的關鍵生理過程。圖2 FSH-FSHR多種信號通路
FSHR激活后主要通過以下信號通路發(fā)揮作用：1. G蛋白介導的信號通路
FSHR主要通過Gαs/cAMP/PKA通路進行胞內信號轉導，該通路可激活CREB并調控基因轉錄。cAMP既可依賴PKA，也可通過非PKA途徑激活下游信號。
2. 協(xié)同分子參與的信號傳遞
除G蛋白外，F(xiàn)SHR的跨膜區(qū)與胞內區(qū)還能與多種接頭蛋白或分子互作，影響特定信號通路及生物學功能。
- 協(xié)同蛋白
APPL1：在卵巢和睪丸細胞中調節(jié)信號傳導與受體轉運
GIPC：促進FSHR內吞，維持MAPK信號并協(xié)助信號在胞內傳遞
14-3-3tau：結合FSHR胞內區(qū)，參與G蛋白互作并激活Akt通路
- 鈣離子轉運
3. FSHR與其他膜受體的相互作用
GPCR功能多樣性部分源于其可與其他受體形成二聚體或通過胞內效應分子互作。FSHR常見互作受體包括IGF-1R和EGFR。
FSHR的功能作用
FSHR的內源性配體為FSH（follicle-stimulating hormone），F(xiàn)SH是由垂體前葉分泌的一種糖蛋白激素，是下丘腦-垂體-性腺軸中的主要激素之一。圖3為性腺軸涉及的多種激素與受體。
圖3 性腺軸
FSHR的核心功能是介導FSH信號，在生殖系統(tǒng)中起關鍵作用：對女性（卵巢）
- 卵泡發(fā)育： 直接促進和維持卵泡的生長與成熟。
- 激素生成： 刺激產生雌激素，為排卵和子宮內膜生長做準備。
- 精子發(fā)生： 作用于支持細胞，啟動和維持精子的正常生成與成熟過程。
FSHR關聯(lián)疾病
FSHR的功能異常會導致多種疾病發(fā)生：
不孕不育：
FSHR功能異常直接影響生殖功能。在男性中，F(xiàn)SH促進精子發(fā)生，其缺乏會導致少精但仍可生育，而過表達則增加精子數量。在女性中，F(xiàn)SH對卵泡發(fā)育至關重要，其水平異常（過低或過高）均可導致不孕。
卵巢疾病：
多種卵巢疾病與FSHR功能異常相關。FSHR功能喪失性突變可導致卵巢早衰。而FSHR的過度激活或突變則可能引發(fā)卵巢過度刺激綜合征。
癌癥：
FSHR在多種腫瘤（如卵巢癌、前列腺癌等）的新生血管中均有表達，已成為癌癥治療的研究靶點。
FSH不敏感/過敏感綜合征：
此癥由FSHR基因突變導致。失活突變引起FSH不敏感，導致女性卵巢發(fā)育不全、閉經，男性則表現(xiàn)為生精障礙；活化突變則導致FSH過敏感，引發(fā)家族性自發(fā)性卵巢過度刺激。
阿爾茨海默病（AD）：
最新研究表明，女性絕經后FSH水平急劇升高，可通過激活腦內FSHR促進AD關鍵病理蛋白的產生，這可能是女性AD發(fā)病率更高的原因之一。
FSHR相關藥物研發(fā)
Gonal-F（果納芬）：
Gonal-F（果納芬）是一種注射用重組人促卵泡激素，適用于刺激女性卵泡發(fā)育，包括無排卵（尤其對克羅米芬無效者）、輔助生殖中的超排卵，以及FSH與LH嚴重缺乏者的聯(lián)合治療；在男性中，它也可與人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合用于促性腺功能低下患者的精子生成。
金賽恒：
金賽恒是一種注射用重組人促卵泡激素，為白色疏松體，主要用于促進女性排卵及卵泡發(fā)育。其適用于無排卵（包括多囊卵巢綜合征）且對枸櫞酸克羅米酚治療無效的患者。
普麗康：
普麗康是一種采用基因重組技術生產的高純度、高活性重組促卵泡激素β（rFSH-β），其結構與人體自身分泌的FSH高度相似，主要用于輔助生殖技術中的超促排卵。
格寧生物相關實驗
- Casarini L, Crépieux P. Molecular Mechanisms of Action of FSH. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 May 14;10:305. doi: 10.3389/fendo.2019.00305. PMID: 31139153; PMCID: PMC6527893.
- Ulloa-Aguirre A, Reiter E, Crépieux P. FSH Receptor Signaling: Complexity of Interactions and Signal Diversity. Endocrinology. 2018 Aug 1;159(8):3020-3035. doi: 10.1210/en.2018-00452. PMID: 29982321.
- Ulloa-Aguirre A, Zariñán T, Jardón-Valadez E, Gutiérrez-Sagal R, Dias JA. Structure-Function Relationships of the Follicle-Stimulating Hormone Receptor. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Nov 29;9:707. doi: 10.3389/fendo.2018.00707. PMID: 30555414; PMCID: PMC6281744.
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- Richards JS, Pangas SA. The ovary: basic biology and clinical implications. J Clin Invest. 2010 Apr;120(4):963-72. doi: 10.1172/JCI41350. Epub 2010 Apr 1. PMID: 20364094; PMCID: PMC2846061.
- Stilley JA, Christensen DE, Dahlem KB, Guan R, Santillan DA, England SK, Al-Hendy A, Kirby PA, Segaloff DL. FSH receptor (FSHR) expression in human extragonadal reproductive tissues and the developing placenta, and the impact of its deletion on pregnancy in mice. Biol Reprod. 2014 Sep;91(3):74. doi: 10.1095/biolreprod.114.118562. Epub 2014 Aug 6. PMID: 25100706; PMCID: PMC4435062.
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