骨髓來源的緊急單核細(xì)胞通過IL-1驅(qū)動TBI后腦肺軸損傷的研究
創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是全球性的健康危機，其危害遠(yuǎn)不止于急性神經(jīng)功能缺損，常伴隨嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥，共同構(gòu)成致命的“腦-肺軸”損傷。盡管這一臨床現(xiàn)象已被廣泛認(rèn)知，但其背后的機制一直不明，導(dǎo)致缺乏有效的干預(yù)手段。本文基于天津醫(yī)科大學(xué)趙子龍及其團隊等人發(fā)表于《Journal of Neuroinflammation》的最新研究，系統(tǒng)闡述TBI如何通過激活白細(xì)胞介素-1（IL-1）信號通路，驅(qū)動骨髓（特別是顱骨骨髓）發(fā)生緊急單核細(xì)胞生成，進而導(dǎo)致促炎性免疫細(xì)胞向腦和肺組織浸潤，最終加劇多器官損傷的全新病理過程。該研究不僅揭示了腦-肺軸損傷的核心驅(qū)動機制，還通過基因敲除和藥物干預(yù)實驗，驗證了靶向IL-1R1信號通路作為治療TBI多器官損傷的潛在策略，為改善TBI患者臨床預(yù)后提供了新的思路。
一、臨床證據(jù)揭示TBI患者顱骨骨髓存在緊急單核細(xì)胞生成并與器官損傷相關(guān)
研究的起點源于對臨床問題的深入觀察。為了探究TBI急性期造血系統(tǒng)的改變，研究者收集了因嚴(yán)重TBI需行去骨瓣減壓術(shù)患者的顱骨骨髓樣本，并以因非創(chuàng)傷性疾患（如寰枕畸形）手術(shù)患者的骨髓樣本作為對照。通過對骨髓單個核細(xì)胞進行高精度的單細(xì)胞RNA測序分析，研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，TBI患者的骨髓造血生態(tài)發(fā)生了顯著重塑。其最突出的特征是髓系細(xì)胞的異常活躍，表現(xiàn)為單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及其祖細(xì)胞群體的比例顯著升高，而相應(yīng)的干細(xì)胞池則有所減少。這提示骨髓正處于一個加速生產(chǎn)髓系細(xì)胞的“緊急造血”狀態(tài)。更為重要的是，這種骨髓的異常激活狀態(tài)與患者的臨床結(jié)局密切相關(guān)。分析顯示，骨髓中單核細(xì)胞群體的擴張程度，與影像學(xué)評估的腦損傷嚴(yán)重程度（Rotterdam評分）和肺損傷程度（Ichikado評分）均呈現(xiàn)出顯著的正相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)首次在人體水平直接將TBI后的骨髓應(yīng)激反應(yīng)與遠(yuǎn)隔器官（腦和肺）的損傷聯(lián)系了起來，為“腦-肺軸”的存在提供了堅實的細(xì)胞學(xué)證據(jù)。
圖1 IL-1 信號傳導(dǎo)在 BM 細(xì)胞中顯著上調(diào)，并與 TBI 誘導(dǎo)的腦肺損傷相關(guān)
二、IL-1信號通路被鑒定為驅(qū)動骨髓病理反應(yīng)的關(guān)鍵上游因子
在確認(rèn)了骨髓緊急單核細(xì)胞生成的重要性后，研究者進一步探尋其啟動的關(guān)鍵信號。對單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)的深入挖掘發(fā)現(xiàn)，TBI患者的骨髓細(xì)胞，尤其是造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，表現(xiàn)出強烈的炎癥反應(yīng)特征。在眾多炎癥信號通路中，IL-1通路的信息流在細(xì)胞間通訊中顯著增強，提示其可能扮演著核心角色。偽時間軌跡分析顯示，TBI患者的造血祖細(xì)胞高表達(dá)一系列促進髓系分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，這可能是驅(qū)動髓系偏斜的分子基礎(chǔ)。為了驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊檢測了TBI患者和小鼠模型骨髓及外周血中IL-1β的蛋白水平，結(jié)果一致表明，在損傷早期，IL-1β的表達(dá)量急劇升高�；貧w到臨床意義，分析顯示患者血漿中的IL-1β水平與昏迷評分呈負(fù)相關(guān)，而與腦、肺損傷評分呈正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)層層遞進，共同將IL-1β鎖定為連接TBI原發(fā)損傷與骨髓異常造血的一個關(guān)鍵信使分子，將其推向了機制研究的中心舞臺
圖2 TBI誘導(dǎo)的BM單生成促進腦和肺損傷
三、動物模型證實骨髓來源的促炎細(xì)胞直接浸潤腦與肺并加劇損傷
為了在體內(nèi)動態(tài)追蹤并證實骨髓細(xì)胞的命運，研究采用了先進的譜系追蹤小鼠模型。該模型能夠在TBI前特異性標(biāo)記骨髓中的造血干細(xì)胞，從而可以清晰地區(qū)分損傷后從骨髓新生成并遷移出去的免疫細(xì)胞。利用這一技術(shù)，研究直觀地證實，TBI后確實發(fā)生了快速的骨髓激活，這些新生的細(xì)胞主要為造血干細(xì)胞來源。隨后，這些細(xì)胞在骨髓內(nèi)分化為中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，并大量涌入外周。更重要的是，在受損的腦組織和原本健康的肺組織中，均發(fā)現(xiàn)了大量來自骨髓的tdTomato陽性細(xì)胞，其中以具有促炎表型的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞為主。這些細(xì)胞在靶器官中高表達(dá)IL-1β等炎癥因子，如同“炎癥炸彈”一般，局部放大炎癥反應(yīng)，直接破壞血腦屏障和肺泡結(jié)構(gòu)。這套完整的證據(jù)鏈，在活體動物水平實現(xiàn)了從“因”（TBI）到“果”（多器官損傷）的閉環(huán)論證，明確了骨髓緊急單核細(xì)胞生成是腦-肺軸損傷的關(guān)鍵中間環(huán)節(jié)。
圖3 Il11 的全球損失緩解了 TBI 引起的緊急壟斷
四、基因敲除研究證實IL-1信號是病理性骨髓激活的必要條件
為了確立IL-1信號的因果關(guān)系，研究引入了全身性IL-1受體1（IL-1R1）基因敲除（Il1r1-/-）小鼠。PET-CT成像顯示，野生型小鼠在TBI后，其全身多處骨髓（包括顱骨、椎骨、股骨）的代謝活性顯著增強，而這一現(xiàn)象在Il1r1-/-小鼠中被大幅抑制。流式細(xì)胞術(shù)分析進一步揭示，Il1r1-/-小鼠骨髓中造血干細(xì)胞、各類髓系祖細(xì)胞以及成熟單核細(xì)胞的擴增反應(yīng)均明顯弱于野生型小鼠。這充分證明，IL-1信號是TBI觸發(fā)全身性骨髓緊急單核細(xì)胞生成不可或缺的分子開關(guān)。由于骨髓反應(yīng)被抑制，Il1r1-/-小鼠在遭受TBI后，其腦和肺組織內(nèi)促炎巨噬細(xì)胞的浸潤顯著減少。隨之而來的是，一系列積極的保護性效應(yīng)：磁共振成像顯示腦損傷范圍縮小、血腦屏障泄漏減輕、腦內(nèi)鐵沉積減少；組織學(xué)檢查可見肺內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤和肺泡結(jié)構(gòu)破壞得到改善；肺功能測試和神經(jīng)行為學(xué)評分也一致表明，Il1r1-/-小鼠的肺功能和神經(jīng)功能均得到更好的保全。這些結(jié)果強有力地說明，阻斷IL-1信號可以通過抑制骨髓的病理反應(yīng)，從而同時減輕腦和肺的繼發(fā)性損傷。
圖4 通過整體失去 Il1r1 來抑制緊急壟斷，減輕了 TBI 引起的腦和肺損傷
五、造血細(xì)胞特異性IL-1R1缺失足以模擬全身敲除的保護效應(yīng)
為了更精確地定位IL-1信號的作用靶點，研究設(shè)計了精巧的骨髓嵌合體實驗。通過將Il1r1-/-或野生型小鼠的骨髓細(xì)胞移植給經(jīng)過輻照清髓的野生型受體小鼠，成功構(gòu)建了僅造血系統(tǒng)缺失IL-1R1信號，而其他組織器官信號完整的小鼠模型。對這類小鼠施加TBI后，觀察到了與全身敲除小鼠高度一致的表型：腦內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤減少，腦損傷和肺損傷均得到顯著緩解。這一關(guān)鍵實驗將IL-1信號驅(qū)動病理過程的核心作用明確限定在了造血系統(tǒng)本身。它表明，IL-1（可能來源于受損的腦組織或其他部位）主要是通過直接作用于骨髓中的造血細(xì)胞（表達(dá)IL-1R1），才能啟動后續(xù)的惡性循環(huán)。這一發(fā)現(xiàn)極大地提升了治療策略的精準(zhǔn)性，暗示我們或許不需要全面抑制全身的IL-1信號，而只需靶向造血細(xì)胞，即可達(dá)到治療目的，有望減少潛在副作用。
圖5通過造血特異性缺失 Il1r1 抑制緊急單噬，減輕了 TBI 引起的腦和肺損傷
六、IL-1受體拮抗劑阿那白滯素展現(xiàn)出潛在的治療前景
基于上述堅實的機制研究，該工作最終邁向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的探索。研究團隊使用了美國FDA已批準(zhǔn)的IL-1受體拮抗劑——阿那白滯素（Anakinra）對TBI小鼠進行干預(yù)。結(jié)果顯示，阿那白滯素治療能夠有效模擬基因敲除的效果，顯著抑制TBI后骨髓的緊急單核細(xì)胞生成，減少促炎細(xì)胞向腦和肺的遷移。在功能層面，藥物治療組小鼠的腦損傷和神經(jīng)功能缺損明顯減輕，同時肺部的炎癥浸潤和功能損傷也得到了有效遏制。這一發(fā)現(xiàn)具有重大的臨床意義，它表明阿那白滯素作為一種“老藥”，可能具有治療TBI后多器官并發(fā)癥的“新用”。由于IL-1信號通路在造血環(huán)節(jié)的核心地位，靶向該通路有望在抑制神經(jīng)炎癥的同時，不顯著削弱肺部對抗感染的免疫力，從而規(guī)避當(dāng)前糖皮質(zhì)激素等非特異性抗炎治療可能增加肺炎風(fēng)險的困境，為未來開展臨床研究提供了強有力的理論依據(jù)和實驗支持。
圖6 IL-1R的全身藥理學(xué)抑制減少了TBI小鼠的緊急單穿并保護了腦和肺損傷
七、總結(jié)與展望
在此文章的研究中，我們認(rèn)為可以結(jié)合穩(wěn)定、精準(zhǔn)的多位點同步微透析采樣，尤其是在肺部等復(fù)雜組織環(huán)境中，對技術(shù)的穩(wěn)定性和靈敏度提出了極高要求。微透析技術(shù)具有重要潛在應(yīng)用價值：它可用于在體、實時監(jiān)測TBI后大腦細(xì)胞外液（甚至肺部組織液）中炎癥因子（如IL-1β）的動態(tài)變化。這一技術(shù)能為本研究帶來關(guān)鍵的補充價值：首先，它可直接驗證分子機制。本研究通過ELISA和單細(xì)胞測序推斷IL-1β是關(guān)鍵上游信號，而微透析技術(shù)則能在損傷核心區(qū)、半暗帶或特定腦區(qū)（如調(diào)控自主神經(jīng)的下丘腦）實時監(jiān)測IL-1β的釋放動力學(xué)，為“IL-1驅(qū)動”這一核心假設(shè)提供更直接的時空動態(tài)證據(jù)。其次，它有助于揭示腦-肺通訊。通過在腦和肺同時進行微透析采樣，可以更精確地探索炎癥因子從腦部向全身擴散的時程和路徑，為“腦-肺軸”提供更直接的生化證據(jù)。
參考文獻：Ma T, Liu J, Gao Z, Li Y, Lin J, Pang K, Li R, Zhang X, Tang L, Liu Y, Zhang H, Zhang Y, Cai LC, Zhou Z, Shi K, Zhu T, Zhang J, Chen J, Cai Z, Fu Y, Zhao Z. Bone marrow-derived emergency monopoiesis drives brain-lung axis injury after traumatic brain injury via IL-1. J Neuroinflammation. 2025 Nov 5;22(1):262. doi: 10.1186/s12974-025-03589-yIF: 10.1 Q1 . PMID: 41194087; PMCID: PMC12590780.
創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎(chǔ)上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。
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