2025年11月21日貝勒醫(yī)學(xué)院Benjamin Deneen在Nature Neuroscience雜志發(fā)表文章揭示在阿爾茨海默病動物模型海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9通過MEGF10吞噬Aβ斑塊，過表達(dá)Sox9可促進這種吞噬作用，改善認(rèn)知功能。

1、Sox9調(diào)控衰老后海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞形
通過免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)，與4月齡小鼠相比，18月齡小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中Sox9的表達(dá)水平顯著升高。染色質(zhì)免疫沉淀18月齡轉(zhuǎn)錄因子Sox9的DNA結(jié)合序列顯著減弱。特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9后4月齡小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)未出現(xiàn)變化，18月齡小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)復(fù)雜性顯著降低，星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子活性減弱，長時程增強作用減弱。

圖1、Sox9調(diào)控衰老后海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)

2、Sox9促進星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊
衰老是阿爾茨海默病（AD）最主要的危險因素。AD患者及APP−NLGF模型動物中海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中Sox9的表達(dá)水平顯著升高。特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9后4月齡APP−NLGF模型動物海馬神經(jīng)元萎縮增加，Aβ斑塊形成增多。6月齡APP−NLGF模型動物海馬注射過表達(dá)Sox9后可顯著降低Aβ斑塊，并能顯著改善新物體識別實驗的認(rèn)知功能，并不引起焦慮樣行為。

免疫熒光實驗表明6月齡APP−NLGF模型動物海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊的作用增強，在敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9這種吞噬作用減弱。過表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9可顯著促進APP−NLGF模型動物海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊。原代星形膠質(zhì)細(xì)胞離體培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)過表達(dá)Sox9可促進星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ寡聚體。

淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein，簡稱APP）經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶連續(xù)切割生成β淀粉樣蛋白（Aβ）。APP可表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞中，為確定星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性吞噬神經(jīng)元來源Aβ，研究人員利用病毒工具特異性實現(xiàn)神經(jīng)元表達(dá)APP-NL-F，結(jié)果發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞可吞噬APP-NL-F，過表達(dá)Sox9可促進這一吞噬作用，上述結(jié)果表明Sox9可促進星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊。

圖2、Sox9促進星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊

3、Sox9通過MEGF10促進星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊
星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過期吞噬受體MEGF10實現(xiàn)吞噬功能。18月齡特異性敲除Sox9小鼠中星形膠質(zhì)細(xì)胞MEGF10表達(dá)降低。過表達(dá)Sox9后6月齡APP−NLGF模型動物海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞MEGF10表達(dá)增多，提示Sox9可直接調(diào)控MEGF10的表達(dá)。6月齡APP−NLGF模型動物海馬腦區(qū)過表達(dá)MEGF10后Aβ斑塊形成減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊增多，并能顯著改善認(rèn)知功能。

圖3、Sox9通過MEGF10促進星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)在AD動物模型中海馬轉(zhuǎn)錄因子Sox9可通過MEGF10吞噬已存在的Aβ斑塊，改善認(rèn)知功能。

參考文獻：Choi, DJ., Murali, S., Kwon, W. et al. Astrocytic Sox9 overexpression in Alzheimer’s disease mouse models promotes Aβ plaque phagocytosis and preserves cognitive function. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02115-w

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎(chǔ)上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。
 

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