TCR-T與CAR-T細胞在結(jié)構(gòu)、功能及實體瘤治療中的優(yōu)劣勢比較
文章來源公眾號：醫(yī)藥學(xué)術(shù) 作者：醫(yī)藥學(xué)術(shù)編輯部
CAR-T細胞在血液腫瘤中取得了革命性成功，但將其應(yīng)用于實體瘤時卻遇到了重重阻礙，究其原因，我們在前面的文章中已經(jīng)詳細總結(jié)過：CAR-T為何在實體瘤中“舉步維艱”？ “CAR-T之父”Carl H. June給出了答案！。同樣，TCR-T療法在實體瘤中的效果也參差不齊。現(xiàn)在，假如你是一位決策者，現(xiàn)在要開發(fā)針對實體瘤的T細胞療法，你會怎么選？TCR-T，我們前期的文章確實總結(jié)不多，那我們就從基本結(jié)構(gòu)開始講起來吧~
TCR與CAR的基本結(jié)構(gòu)與功能
TCR-T細胞：天生的“精確制導(dǎo)”系統(tǒng)
結(jié)構(gòu)：TCR是一個異源二聚體，由α鏈和β鏈組成。關(guān)鍵在于，它自己不會發(fā)信號，必須和CD3復(fù)合物（CD3γ、δ、ε和ζ鏈）組裝在一起，形成完整的TCR-CD3復(fù)合體。這個復(fù)合體上總共有10個免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）信號模塊，像一個擁有10個點火開關(guān)的發(fā)動機。
功能：TCR識別的是由主要組織相容性復(fù)合體（MHC分子）呈遞出來的抗原肽段。這就意味著它具有MHC限制性，好比一把鑰匙只能開特定型號的鎖。它的激活需要兩個信號：
信號1：TCR識別pMHC，觸發(fā)ITAM磷酸化。
信號2：需要共刺激信號，比如CD28結(jié)合B7分子。如果只有信號1沒有信號2，T細胞會失能，變成“植物人”。
優(yōu)勢與劣勢：優(yōu)勢是能靶向細胞內(nèi)抗原，范圍更廣。劣勢是受MHC限制，且在實體瘤中，腫瘤細胞經(jīng)常下調(diào)MHC表達，讓TCR“看不見”目標。
圖1-TCR-T 和CAR-T結(jié)構(gòu)
CAR-T細胞：人造的“重火力”平臺
結(jié)構(gòu)：CAR是一個人造的單鏈分子，像樂高一樣拼接了多個功能域：
抗原結(jié)合域：通常是一個來自抗體的scFv，能直接識別細胞表面的抗原，不受MHC限制，相當(dāng)于“破門錘”，不用找鑰匙。
鉸鏈區(qū) & 跨膜區(qū)：決定了CAR的靈活度和與靶點的距離。
胞內(nèi)信號域：這是工程化的精髓。第二代CAR將一個共刺激域和一個CD3ζ信號域串聯(lián)起來。這樣，一旦結(jié)合抗原，就能同時提供信號1和信號2，實現(xiàn)一步到位的高強度激活。
功能：CAR識別細胞表面抗原，激活更直接、更猛烈。但它的ITAM數(shù)量只有3個。文章也提到，CAR形成的免疫突觸是雜亂無章的“微簇”，而不像TCR那樣是精密的“靶心”結(jié)構(gòu)。
優(yōu)勢與劣勢：優(yōu)勢是激活強力，不受MHC限制。劣勢是只能靶向細胞表面抗原，且這種強力、持續(xù)的激活容易導(dǎo)致T細胞耗竭，也就是“殺敵一千，自損八百”。
表1 TCR-T 和CAR-T主要區(qū)別
CAR-T在血液瘤已有多個產(chǎn)品上市；而TCR-T領(lǐng)域在實體瘤取得了歷史性突破—Afamitresgeneautoleucel（靶向MAGE-A4）于2024年獲美國FDA加速批準用于滑膜肉瘤。兩種療法均有建樹，也均受到官方認可。
基礎(chǔ)知識現(xiàn)已具備，如果現(xiàn)在做選擇，怎么選？
關(guān)于CAR-T，我們前期已經(jīng)總結(jié)了很多，CAR-T針對實體瘤的武器彈藥庫比較“充足”：In Vivo CAR-T、通用型/現(xiàn)貨型CAR-T、“裝甲型”CAR-T等等，這里我們就不再贅述。
接下來，我們就詳細總結(jié)一下TCR-T。
再復(fù)述一下，與CAR-T只能識別細胞表面抗原不同，TCR-T通過天然的T細胞受體識別由MHC分子呈遞的肽段，而這些肽段可以來自細胞內(nèi)外的任何蛋白質(zhì)。這意味著TCR-T的靶點范圍大大拓寬了—約90%的細胞內(nèi)蛋白都有可能成為靶點。這就好比CAR-T只能檢查進入大樓的人（表面抗原），而TCR-T還能調(diào)取大樓內(nèi)部的監(jiān)控錄像（細胞內(nèi)抗原），自然能更全面地掌握敵情。
TCR-T的臨床靶點布局，可謂是多點開花：
圖2 TCR-T實體瘤靶點
TCR-T的技術(shù)到底發(fā)展到什么階段了？
TCR開關(guān)蛋白技術(shù)
核心思想：將腫瘤的防御手段轉(zhuǎn)化為攻擊它的武器
代表策略：PD1-41BB共刺激開關(guān)蛋白。這個設(shè)計非常巧妙：保留PD-1的胞外段（用于結(jié)合腫瘤細胞的PD-L1），但將其胞內(nèi)的抑制性信號域替換成4-1BB的激活信號域。這樣一來，當(dāng)TCR-T細胞遇到表達PD-L1的腫瘤細胞時，原本的“剎車”信號變成了“油門”信號，反而增強了T細胞的增殖和殺傷能力。這相當(dāng)于“借力打力”，是極具智慧的策略。類似的，針對CD40L/CD28通路的開關(guān)蛋白也在探索中。
圖2-TCR開關(guān)蛋白技術(shù)
強強聯(lián)合：疫苗
作用原理：疫苗（尤其是靶向淋巴結(jié)的AMP疫苗）可以高效激活樹突狀細胞，從而在體內(nèi)為輸注的TCR-T細胞提供強大的共刺激信號和細胞因子支持，起到“加油”和“導(dǎo)航”的作用。
更妙的是，疫苗還能引發(fā)“抗原擴散”效應(yīng)，即激活患者自身的免疫系統(tǒng)去攻擊腫瘤的其他抗原，形成“多路進軍”的局面，防止因靶抗原丟失而導(dǎo)致的腫瘤逃逸。
圖3-TCR-T疫苗
以毒攻毒：溶瘤病毒療法
溶瘤病毒能特異性感染并裂解腫瘤細胞，這一過程能：
將“冷”腫瘤（免疫細胞稀少）變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤（免疫細胞浸潤）。
釋放大量腫瘤抗原，相當(dāng)于在腫瘤內(nèi)部進行“疫苗接種”。
破壞腫瘤的血管和免疫 evasion 機制。
與TCR-T聯(lián)用，溶瘤病毒可以為T細胞“開路”和“制造混亂”，二者協(xié)同，能更有效地清除腫瘤，甚至攻擊耐藥癌細胞。
圖4-溶瘤病毒療法
別高興太早，TCR-T療法走向臨床廣泛應(yīng)用還面臨五大核心挑戰(zhàn)，其中包括TCR錯配、靶點的多重限制、潛在毒性、細胞因子風(fēng)暴及腫瘤微環(huán)境！這部分我們就不詳細描述了，大家感興趣，我們在另寫一篇文章。
圖5-TCR-T在實體瘤中面臨的挑戰(zhàn)
總結(jié)
回到剛開始的問題，你會怎么選？其實，這個問題有些絕對：新藥研發(fā)，并非選A不選B，畢竟，能抓住耗子的貓都是好貓！
以TCR-T為“矛”，利用其靶點優(yōu)勢和臨床初步成功的東風(fēng)，力求在實體瘤領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)快速突破和早期商業(yè)化；同時以下一代CAR-T為“盾”和“未來增長引擎”，在其平臺化、通用化優(yōu)勢上長期布局，為占領(lǐng)更廣闊的市場做準備。這兩條線并非割裂，它們在聯(lián)合療法、克服免疫抑制微環(huán)境等科學(xué)問題上可以相互借鑒、協(xié)同發(fā)展。
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