摘要：
白細胞介素-1（IL-1）作為首個被發(fā)現(xiàn)的白細胞介素，是調控先天免疫與炎癥反應的關鍵分子。IL-1家族構成了復雜的細胞因子網絡系統(tǒng)，包含配體與受體兩大亞家族，通過精密的激活與負向調控機制，參與感染防御、組織修復、代謝平衡等多種生理過程，同時在自身免疫性疾病、心血管疾病、神經退行性病變及癌癥等病理狀態(tài)中發(fā)揮核心作用。

一、 IL-1系統(tǒng)的組成與結構特征
IL-1系統(tǒng)是一個由配體、受體及負調控分子構成的復雜網絡，各成員通過結構同源性與功能關聯(lián)性形成協(xié)同調控體系。 
（一）配體家族分類及功能特性
IL-1家族配體基于功能可分為三類：
1. 激動劑：包括IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ，這類分子可結合相應受體啟動促炎信號傳導。其中IL-1α和IL-1β為經典促炎因子，IL-18主要誘導Ⅰ型免疫應答，IL-33偏向調控Ⅱ型免疫反應，IL-36家族則在皮膚、腸道等黏膜組織炎癥中發(fā)揮關鍵作用。            

2. 受體拮抗劑：包含IL-1Ra、IL-36Ra和IL-38，通過競爭性結合受體阻斷激動劑信號，其中IL-1Ra與IL-1R1的親和力高于IL-1本身，是首個被發(fā)現(xiàn)的關鍵負調控分子。                          

3. 抗炎細胞因子：僅IL-37一種，通過多重機制抑制炎性細胞因子產生，對先天免疫與適應性免疫均具有負向調控作用。 配體分子的結構具有共性特征：多數(shù)以無信號肽的前體形式合成，需經蛋白酶水解加工獲得活性。例如IL-1β前體需通過NLRP3炎癥小體激活Caspase-1實現(xiàn)成熟，而IL-33則可被中性粒細胞蛋白酶、肥大細胞蛋白酶等切割為超活性形式。部分配體（如IL-1α、IL-33、IL-37）具有核定位信號，可進入細胞核調控基因表達，屬于"雙功能"細胞因子。

（二）受體家族的結構與信號傳導
IL-1受體（ILR）家族包含11種成員，均具有細胞外免疫球蛋白樣結構域和細胞內TIR結構域，后者是通過MyD88適配體啟動信號傳導的關鍵。根據(jù)功能可分為：

1. 信號受體：如IL-1R1、IL-1R4（ST2）、IL-1R5（IL-18Rα）等，與配體結合后招募輔助受體（如IL-1R3）形成復合體，激活NF-κB和MAPKs（p38、JNKs、ERKs）信號通路，誘導炎癥相關基因表達。

2. 誘餌受體：如IL-1R2、IL-18BP，高親和力結合配體但缺乏功能性TIR結構域，無法傳遞信號，從而競爭性抑制激動劑與信號受體結合。

3. 負調節(jié)受體：如IL-1R8（SIGIRR/TIR8），通過干擾TIR結構域適配分子招募，抑制NF-κB和JNK通路激活，同時作為IL-37的受體鏈參與抗炎信號傳導。

二、 IL-1家族的核心免疫調控功能
IL-1家族成員通過調控髓系細胞功能、訓練性先天免疫、淋巴細胞極化等過程，在先天免疫與適應性免疫的協(xié)同作用中扮演關鍵角色。

（一）對髓系細胞與先天免疫的調控
髓系細胞（單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞）是IL-1家族成員的主要產生者與效應細胞。IL-1β可誘導單核細胞自身分泌IL-1，通過激活AKT/mTOR/HIF-1α信號通路引發(fā)代謝重編程，增強糖酵解活性，從而誘導訓練性先天免疫——這一過程通過表觀遺傳修飾實現(xiàn)先天免疫細胞的長期功能重編程，增強后續(xù)感染防御能力。 中性粒細胞在炎癥刺激下可通過炎癥小體依賴和非依賴機制產生IL-1β，同時表達IL-1Ra和IL-1R2形成自調控環(huán)路。在感染狀態(tài)下，中性粒細胞來源的IL-1β不僅參與抗菌防御，還可招募其他免疫細胞放大炎癥反應，但過度激活則會導致組織損傷。

（二）對淋巴細胞極化的調控
IL-1家族成員通過選擇性調控先天性淋巴細胞（ILCs）和T細胞亞群分化，定向塑造免疫應答類型：
1. Ⅰ型免疫應答：IL-18與IL-15協(xié)同驅動ILC1和Th1細胞產生IFNγ，增強抗細胞內病原體感染和抗腫瘤免疫。     
2. Ⅱ型免疫應答：IL-33與IL-25共同促進ILC2和Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-13，參與寄生蟲清除、過敏反應及組織修復。
3. Ⅲ型免疫應答：IL-1β與IL-23協(xié)同激活ILC3和Th17細胞產生IL-17和IL-22，增強黏膜免疫和抗菌防御，但異常激活則參與自身免疫性疾病發(fā)生。 此外，IL-1是Th17細胞分化的關鍵驅動因子，IL-37可誘導調節(jié)性T細胞（Tregs）生成，IL-38則負向調控Th17細胞功能，這些調控機制共同維持免疫平衡。

（三）負反饋調節(jié)機制
IL-1系統(tǒng)的負向調控是避免炎癥過度激活的關鍵，主要通過四種途徑實現(xiàn)：
1. 受體拮抗劑（IL-1Ra、IL-36Ra）競爭性結合受體，阻斷信號復合體形成；
2. 誘餌受體（IL-1R2、IL-18BP）捕獲配體，降低游離配體濃度；
3. 負調節(jié)受體（IL-1R8）直接抑制信號傳導；
4. 抗炎細胞因子（IL-37、IL-38）通過多重機制抑制炎性細胞因子產生。 這些負調控分子的缺陷會導致炎癥失控，例如IL-1Ra基因缺陷（DIRA）可引發(fā)嚴重全身性炎癥，IL-36Ra缺陷（DITRA）則與銀屑病樣皮炎相關。   

三、 IL-1家族在疾病中的病理作用
IL-1系統(tǒng)的失調或過度激活是多種炎癥相關性疾病的核心發(fā)病機制，涉及感染、代謝性疾病、自身免疫病、神經退行性病變及癌癥等多個領域。

（一）感染與炎癥相關疾病
在感染性疾病中，IL-1家族成員通過激活炎癥反應清除病原體，但過度激活則會導致免疫病理損傷。例如SARS-CoV-2感染可激活NLRP3炎癥小體，導致IL-1β和IL-18大量釋放，引發(fā)細胞因子風暴和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。在細菌感染中，IL-1β和IL-18通過招募白細胞、增強效應功能發(fā)揮防御作用，但IL-1R8缺陷會導致炎癥過度激活，加重組織損傷。 在無菌性炎癥中，IL-1家族響應組織損傷釋放的內源性危險信號（如尿酸、膽固醇結晶），參與心肌梗死、缺血性腦卒中的病理過程。心肌梗死后，缺血導致的細胞死亡激活NLRP3炎癥小體，IL-1β和IL-18促進心肌重構，最終誘發(fā)心力衰竭。

（二）代謝性與心血管疾病
IL-1β是代謝紊亂與心血管疾病的關鍵紐帶。肥胖、高血糖等代謝應激可激活炎性小體，導致IL-1β持續(xù)升高，通過抑制胰島素受體底物1（IRS-1）磷酸化引發(fā)胰島素抵抗，促進2型糖尿病發(fā)生。同時，IL-1β可促進肝細胞脂質新生，加速非酒精性脂肪肝病（NAFLD）進展；在動脈粥樣硬化中，IL-1α、IL-1β和IL-18通過促進內皮細胞活化、平滑肌細胞增殖及斑塊不穩(wěn)定，加劇血管損傷。 IL-18在代謝平衡中具有雙重作用，其缺乏會導致食欲調節(jié)異常和肥胖，但過度激活則會促進動脈粥樣硬化。IL-33和IL-37則展現(xiàn)出保護作用，IL-33可通過激活ILC2細胞增強胰島素分泌，IL-37則減輕脂肪組織炎癥，改善胰島素抵抗。

（三）自身免疫與自身炎癥性疾病
IL-1家族成員的異常激活是自身免疫病和自身炎癥性疾病的核心驅動因素。NLRP3獲得性功能突變導致IL-1β過度產生，與冷蛋白相關周期性綜合征（CAPS）相關；IL-36家族異常激活參與銀屑病、炎癥性腸病和類風濕關節(jié)炎的發(fā)病，IL36Ra基因多態(tài)性與嚴重銀屑病密切相關。 IL-33/ST2軸在過敏性疾病中發(fā)揮關鍵作用，哮喘患者支氣管黏膜IL-33表達升高，與疾病嚴重程度正相關；IL-18在IL-23存在時可促進IL-17產生，參與Th17驅動的自身免疫病理過程。

（四）神經退行性病變與癌癥
在阿爾茨海默�。ˋD）中，β淀粉樣蛋白（Aβ）可激活星形膠質細胞釋放IL-1β并激活NLRP3炎癥小體，加劇神經炎癥和神經元死亡；帕金森�。≒D）中，α-突觸核蛋白（aSyn）激活NLRP3炎癥小體，IL-1參與多巴胺能神經元退行性病變。 在癌癥中，IL-1家族成員呈現(xiàn)雙重作用：IL-18通過誘導IFNγ產生增強抗腫瘤免疫，而IL-33驅動的Ⅱ型免疫反應則促進腫瘤進展；IL-1β通過增強腫瘤侵襲、血管生成及化療耐藥性支持腫瘤發(fā)展，而IL-38則通過維持免疫抑制狀態(tài)促進腫瘤逃逸。

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