2025年9月23日華中科技大學(xué)陳建國/王芳/吳鵬飛團(tuán)隊在Cell Metabolism雜志發(fā)表文章發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激引起肝源性乙酸減少，擾亂星形膠質(zhì)細(xì)胞PD-L1信號，引起小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，誘發(fā)抑郁樣行為。

1、慢性社會挫敗應(yīng)激誘導(dǎo)葡萄糖向乙酸的代謝轉(zhuǎn)變以驅(qū)動肝臟乙酰輔酶A生成
慢性社會挫敗應(yīng)激（CSDS）是一種應(yīng)用廣泛的抑郁樣行為模型。在經(jīng)歷慢性社會挫敗應(yīng)激后，易感小鼠（存在顯著社交障礙）的肝臟能量代謝發(fā)生顯著紊亂，表現(xiàn)為丙酮酸、乙酰輔酶A和乙酸水平下降，同時檸檬酸水平降低，線粒體復(fù)合物 I 和 III 表達(dá)減少，并伴隨 ATP 含量下降。肝臟中酰基輔酶A 合成酶短鏈家族成員2 （ACSS2，促進(jìn)乙酰輔酶A合成的酶）蛋白水平升高。相關(guān)性分析顯示，肝臟乙酸、檸檬酸和 ATP 水平均與社會接觸比率呈正相關(guān)。體外實驗發(fā)現(xiàn)，易感小鼠乙酸依賴的乙酰輔酶A合成速率升高，提示存在向乙酸依賴性乙酰輔酶A合成的代謝轉(zhuǎn)變。

圖1、慢性應(yīng)激誘導(dǎo)葡萄糖向乙酸的代謝轉(zhuǎn)變以驅(qū)動肝臟乙酰輔酶A生成

2、應(yīng)激通過轉(zhuǎn)錄抑制 ACOT12 降低肝臟乙酸輸出并增加應(yīng)激易感性
ACOT12是主要的乙酰CoA水解酶，通過水解產(chǎn)生乙酸鹽，在肝臟中高表達(dá)。分子實驗發(fā)現(xiàn)應(yīng)激易感小鼠在肝臟和結(jié)腸中ACOT12表達(dá)顯著降低。利用病毒工具 過表達(dá)肝臟 ACOT12能夠恢復(fù) CSDS 誘導(dǎo)的肝臟及血漿乙酸下降，并改善抑郁樣行為；相反，ACOT12 敲低降低血漿乙酸水平并誘發(fā)抑郁樣行為。在閾下社會挫敗應(yīng)激下，ACOT12 敲低導(dǎo)致血漿乙酸下降、社交回避和快感缺失，而乙酸補(bǔ)充可逆轉(zhuǎn)這些變化。

乙酰輔酶A通過組蛋白乙�；�調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。應(yīng)激敏感小鼠腹側(cè)海馬（vHip）H3K9ac和H3K27ac乙�；�蛋白水平顯著降低，敲低肝臟ACOT12后也能引起類似的乙�；�蛋白水平變化 。補(bǔ)充乙酸鹽后可特異性升高vHip組蛋白乙�；�，但不影響前額葉皮層、杏仁核、伏隔核、前扣帶皮層、紋狀體等腦區(qū)組蛋白乙酰化水平。此外，應(yīng)激敏感小鼠vHip腦區(qū)ACSS2蛋白水平也降低。

圖2、應(yīng)激通過轉(zhuǎn)錄抑制 ACOT12 降低肝臟乙酸輸出并增加應(yīng)激易感性

3、乙酸通過促進(jìn)腹側(cè)海馬星膠PD-L1 信號通路發(fā)揮抗抑郁作用
單細(xì)胞測序?qū)嶒灠l(fā)現(xiàn)在敲低肝臟ACOT12和慢性應(yīng)激引起共同顯著變化的基因中Cd274（該基因編碼細(xì)胞程序性死亡配體1-PD-L1 ）表達(dá)下降。vHip局部注射重組 PD-L1 蛋白在 CSDS 易感小鼠中產(chǎn)生抗抑郁樣作用；乙酸處理可特異性上調(diào) vHip 中星形膠質(zhì)細(xì)胞PD-L1 蛋白表達(dá)。通過在 vHip 中雙側(cè)注射抗 PD-L1 單抗阻斷 PD-L1，乙酸的抗抑郁作用被消除，表明 PD-L1 是乙酸抗抑郁作用的關(guān)鍵介質(zhì)。免疫熒光顯示， CSDS 易感小鼠的 vHip 星形膠質(zhì)細(xì)胞中 PD-L1 表達(dá)下降，而 PD-1 表達(dá)未變。進(jìn)一步實驗表明，誘導(dǎo) vHip 星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡可阻斷乙酸在懸尾和強(qiáng)迫游泳測試中的抗抑郁效應(yīng)。

CSDS 易感小鼠以及肝臟 ACOT12 敲低小鼠在vHip中表現(xiàn)出小膠質(zhì)細(xì)胞活化表型，包括體積增大、樹突分支縮短、分支和終末點減少，以及樹突片段和交點下降；這些形態(tài)學(xué)改變可通過外源性 PD-L1 注射得到緩解。同時，PD-L1 處理降低了易感小鼠及 ACOT12 敲低小鼠 vHip 中促炎小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記 iNOS 水平。功能上，CSDS 導(dǎo)致的 GABA 能功能障礙（mIPSCs 振幅下降）也可被 PD-L1 注射恢復(fù)，而頻率和 mEPSCs 未受影響。

圖3、乙酸通過促進(jìn)腹側(cè)海馬 星膠PD-L1 信號通路發(fā)揮抗抑郁作用

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)慢性社會挫敗應(yīng)激導(dǎo)致肝臟乙酰輔酶A代謝發(fā)生改變，肝源性乙酸減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞 PD-L1 表達(dá)受抑，從而擾亂 PD-1/PD-L1 免疫檢查點信號，引起小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥活化并誘發(fā)抑郁樣行為。
參考文獻(xiàn)：Cao et al., Hepatic acetyl-CoA metabolism modulates neuroinflammation and depression susceptibility via acetate,
Cell Metabolism (2025)https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.08.010

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。

想了解更多內(nèi)容，獲取相關(guān)咨詢請聯(lián)系 
電  話：+86-0731-84428665
伍經(jīng)理：+86-180 7516 6076
工程師：+86-180 7311 8029
郵  箱：consentcs@163.com