鐵，作為人體發(fā)育和新陳代謝不可或缺的微量元素，其重要性不言而喻。然而，鐵的“雙面性”也不容忽視——它具有氧化還原活性，能催化活性氧生成和脂質(zhì)過氧化，而這些過程與衰老的關(guān)聯(lián)由來已久。

在靈長(zhǎng)類動(dòng)物衰老的進(jìn)程中，鐵在各組織中的積累情況一直是個(gè)謎。鐵是否會(huì)在各組織中系統(tǒng)性地堆積？若真如此，這種積累是衰老的“幕后推手”，還是衰老帶來的“附帶結(jié)果”？這些問題此前尚未有明確答案。

同時(shí)，鐵代謝紊亂以及鐵死亡與多種年齡相關(guān)疾病的關(guān)系已被揭示。但鐵死亡是一種劇烈且急性的細(xì)胞死亡形式，雖能解釋特定疾病中的組織損傷，卻難以完全闡釋衰老這種緩慢、漸進(jìn)且影響全身所有器官的慢性過程。于是，一個(gè)關(guān)鍵問題浮出水面：是否存在一種受調(diào)控的、鐵依賴的代謝程序，它不像鐵死亡那樣劇烈，而是以溫和、持續(xù)的方式，悄然推動(dòng)細(xì)胞衰老和器官功能衰退，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)整個(gè)機(jī)體走向衰老？

2026年3月11日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所以及中國科學(xué)院北京基因組研究所的科研人員，合力在Cell子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為“Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates（維生素C抑制ACSL4以緩解靈長(zhǎng)類動(dòng)物的鐵衰老）”的研究論文，為上述問題提供了新的解答。

    
首次提出“鐵衰老”概念，開辟衰老研究新領(lǐng)域
該研究首次提出并系統(tǒng)闡述了一種由鐵過載觸發(fā)、ACSL4驅(qū)動(dòng)、脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的衰老程序化通路，并將其命名為“鐵衰老”（ferro-aging）。研究進(jìn)一步證實(shí)，維生素C（VC）可直接抑制ACSL4活性，改善各組織中的鐵衰老標(biāo)志物，對(duì)神經(jīng)、代謝和全身健康狀況產(chǎn)生積極影響。這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解氧化損傷與衰老的關(guān)系搭建了更精細(xì)的分子框架，也為衰老干預(yù)開辟了全新路徑。

衰老“生銹”理論：鐵積累成衰老元兇
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為衰老與氧化應(yīng)激有關(guān)，但具體機(jī)制一直模糊不清。此次研究首次系統(tǒng)性地揭示了“鐵衰老”這一全新的衰老機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在人類和猴子的衰老過程中，多種組織會(huì)出現(xiàn)鐵元素異常積累。這些過量的鐵如同催化劑，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，就像細(xì)胞層面發(fā)生“生銹”過程。這種慢性、低度的“生銹”與急性的鐵死亡不同，它通過促進(jìn)細(xì)胞衰老，導(dǎo)致器官功能逐漸衰退。
  
ACSL4蛋白：衰老的“關(guān)鍵加速器”
在眾多參與鐵代謝和脂質(zhì)過氧化的分子中，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了關(guān)鍵蛋白——ACSL4。它負(fù)責(zé)將多不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為更易被氧化的形式，為“生銹”過程按下“加速鍵”。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，在老年小鼠中，通過CRISPR-Cas9基因編輯特異性敲低肝臟中的Acsl4基因，不僅能改善肝臟及多組織器官的衰老狀態(tài)，還能顯著提升老年小鼠的認(rèn)知能力和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性。這證明以肝臟為靶器官的ACSL4基因治療是一種可行的衰老干預(yù)策略，且外周器官干預(yù)帶來系統(tǒng)性獲益的現(xiàn)象提示，延緩核心器官衰老可能帶來多系統(tǒng)功能改善。

維生素C：ACSL4的天然“克星”
在確定ACSL4為核心靶標(biāo)后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步篩選可干預(yù)鐵衰老的小分子藥物，發(fā)現(xiàn)維生素C是ACSL4的高效抑制劑，能有效抑制其活性。進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，維生素C可直接結(jié)合ACSL4蛋白，占據(jù)其催化活性中心附近的關(guān)鍵口袋，從而抑制酶活性。同時(shí)，維生素C還能激活細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)（Nrf2通路），雙管齊下對(duì)抗鐵衰老。這一發(fā)現(xiàn)將維生素C這一廣譜抗氧化劑重新定義為具有明確分子靶點(diǎn)的酶抑制劑，揭示了其通過直接靶向ACSL4發(fā)揮抗衰老作用的新機(jī)制。

    
長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素C：顯著減緩衰老進(jìn)程
為驗(yàn)證維生素C在整體動(dòng)物水平的效果，研究團(tuán)隊(duì)開展了長(zhǎng)達(dá)40個(gè)月的干預(yù)實(shí)驗(yàn)。老年食蟹猴每天口服維生素C（30毫克/公斤體重），對(duì)照組則接受常規(guī)飼養(yǎng)。結(jié)果顯示，長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素C的食蟹猴全身多個(gè)組織的鐵衰老特征顯著降低，大腦和肌肉中的脂質(zhì)過氧化物減少，心臟等器官的衰老和炎癥標(biāo)志物下降，認(rèn)知功能和代謝狀態(tài)也得到改善。通過多組學(xué)衰老時(shí)鐘分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，維生素C干預(yù)逆轉(zhuǎn)了其表觀遺傳衰老。

    
為人類抗衰老帶來的啟發(fā)
這項(xiàng)研究意義重大——它提出了全新的衰老機(jī)制，鐵衰老這一概念為人們理解衰老過程提供了全新視角；研究還發(fā)現(xiàn)了可進(jìn)行干預(yù)的靶點(diǎn)，ACSL4 為抗衰老藥物的研發(fā)指明了新方向；同時(shí)，研究驗(yàn)證了維生素 C 具有抗衰老潛力，為維生素 C 在臨床上的應(yīng)用提供了科學(xué)支撐。

原文點(diǎn)擊：Cell子刊新突破：“鐵衰老”新概念，維生素C靶向ACSL4成抗衰新希望