一、膽管系統(tǒng)與肝臟疾病治療挑戰(zhàn)
膽管作為肝臟的廢物處理系統(tǒng)發(fā)揮關(guān)鍵作用，其功能失�？蓪�(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，膽管功能異常導(dǎo)致約三分之一的成人和70%的兒童需要接受肝臟移植，而目前尚無其他有效治療方法。肝臟供者短缺是臨床面臨的主要挑戰(zhàn)之一，患者等待移植的時(shí)間較長，這意味著僅有限數(shù)量的患者能從移植治療中獲益。因此，增加器官供應(yīng)或開發(fā)全器官移植的替代方法成為研究重點(diǎn)�；�于細(xì)胞的療法可能提供有利的替代方案。在基礎(chǔ)研究中，利用小鼠膽管類器官擴(kuò)增細(xì)胞因子套裝可以模擬膽管類器官生長微環(huán)境，為研究膽管細(xì)胞增殖分化機(jī)制提供重要工具。

二、膽管類器官技術(shù)的建立
膽管類器官是由膽管細(xì)胞在三維培養(yǎng)條件下自組織形成的微型器官結(jié)構(gòu)，能夠模擬膽管的組織結(jié)構(gòu)、功能和基因表達(dá)特征。研究人員利用類器官培養(yǎng)技術(shù)，將來自膽道的膽管細(xì)胞在體外培養(yǎng)成類器官，這些類器官在培養(yǎng)條件下可以穩(wěn)定生長和增殖，呈現(xiàn)出的三維結(jié)構(gòu)具有與被研究器官相同的組織學(xué)特征。單細(xì)胞RNA測序技術(shù)揭示，不同部位的膽管細(xì)胞雖然存在差異，但具有相互轉(zhuǎn)化的可塑性。研究發(fā)現(xiàn)，來自膽囊的膽管細(xì)胞通常不受疾病影響，可通過特定信號(hào)分子轉(zhuǎn)化為通常在疾病中受到破壞的肝內(nèi)膽管細(xì)胞；反之，利用膽汁中膽酸等成分也可實(shí)現(xiàn)逆向轉(zhuǎn)化。這意味著患者自身來自不受疾病影響部位的細(xì)胞可能用于修復(fù)受損導(dǎo)管。小鼠膽管類器官擴(kuò)增細(xì)胞因子套裝中包含的關(guān)鍵因子可用于優(yōu)化膽管類器官的培養(yǎng)條件，支持其體外擴(kuò)增和長期維持。

三、膽管類器官修復(fù)能力的臨床前驗(yàn)證
為驗(yàn)證膽管類器官的修復(fù)功能，研究人員將來自膽囊的膽管細(xì)胞培養(yǎng)成類器官，隨后移植到動(dòng)物模型體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，移植的膽管類器官能夠成功修復(fù)受損的膽管導(dǎo)管，證實(shí)了其在體內(nèi)的再生能力。這一發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)在影響膽道系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用開辟了道路。通過類器官移植，可以重建受損的膽管結(jié)構(gòu)，恢復(fù)其正常功能。臨床前研究還進(jìn)一步探究了膽管類器官植入后的存活、整合和功能表現(xiàn)，為后續(xù)人體研究奠定了基礎(chǔ)。在這一過程中，小鼠膽管類器官擴(kuò)增細(xì)胞因子套裝為類器官的穩(wěn)定擴(kuò)增提供了標(biāo)準(zhǔn)化條件，支持臨床前研究的開展。

四、人肝臟膽管修復(fù)研究的突破性進(jìn)展
研究人員進(jìn)一步在離體人肝臟模型中驗(yàn)證了膽管類器官的修復(fù)能力。利用器官灌注系統(tǒng)將捐贈(zèng)肝臟在體外維持，研究人員將實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的膽管類器官注射到人類肝臟中。這是首次證實(shí)利用體外培養(yǎng)的細(xì)胞可以修復(fù)人類肝臟中的膽管結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，植入的膽管類器官成功整合到受損的膽管部位，修復(fù)了導(dǎo)管結(jié)構(gòu)并恢復(fù)了其功能。作為方法學(xué)驗(yàn)證，研究人員修復(fù)了因膽管損傷被認(rèn)為不適合移植的肝臟，展示了這種技術(shù)在擴(kuò)大供肝庫方面的潛在應(yīng)用價(jià)值。這一突破性進(jìn)展表明，基于細(xì)胞的療法可用于修復(fù)受損肝臟，為肝病治療提供了新策略。

五、膽管細(xì)胞可塑性的分子機(jī)制
單細(xì)胞RNA測序技術(shù)揭示了膽管細(xì)胞的異質(zhì)性和可塑性。研究發(fā)現(xiàn)，雖然不同部位的膽管細(xì)胞在基因表達(dá)譜上存在差異，但它們具有相互轉(zhuǎn)化的能力。這一可塑性受特定信號(hào)分子調(diào)控，其中膽汁中的膽酸成分在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換中發(fā)揮重要作用。通過調(diào)控關(guān)鍵信號(hào)通路，可以實(shí)現(xiàn)膽囊膽管細(xì)胞向肝內(nèi)膽管細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，反之亦然。這種細(xì)胞可塑性意味著患者自身來自不受疾病影響部位的細(xì)胞可被動(dòng)員用于修復(fù)受損組織，為自體細(xì)胞治療提供了理論依據(jù)。深入理解膽管細(xì)胞可塑性的分子機(jī)制，有助于優(yōu)化類器官培養(yǎng)條件和提高修復(fù)效率。

小鼠膽管類器官擴(kuò)增細(xì)胞因子套裝在膽管修復(fù)研究中的應(yīng)用-南京優(yōu)愛(UA BIO), 重組蛋白專家