本文來(lái)源于微信公眾： 抗體圈 作者： 小編

摘要：本文梳理單克隆抗體自1975年誕生至今50年的發(fā)展全歷程，從雜交瘤技術(shù)的原始突破，到鼠源抗體臨床困境的破解，再到ADC、雙特異性抗體等新型形態(tài)的崛起，同時(shí)拆解給藥方式革新、經(jīng)典靶點(diǎn)臨床應(yīng)用，最后展望AI賦能與工程化創(chuàng)新的未來(lái)方向，還原單抗從實(shí)驗(yàn)室工具走向普惠臨床藥物的完整故事。

緣起：1975年，雜交瘤技術(shù)點(diǎn)亮單抗時(shí)代
1975年，Köhler和Milstein在《Nature》發(fā)表雜交瘤技術(shù)，徹底改寫抗體制備規(guī)則。給小鼠免疫目標(biāo)抗原，分離活化B細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合，篩選出能持續(xù)分泌單一特異性抗體的雜交瘤細(xì)胞株。這項(xiàng)技術(shù)讓精準(zhǔn)獲取高特異性抗體成為現(xiàn)實(shí)，也讓兩位發(fā)明者斬獲1984年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

圖 1：1975 年雜交瘤技術(shù)的核心原理示意圖

破局：從鼠源到全人源，跨過(guò)臨床三道坎
早期鼠源單抗用于人體，很快撞墻。免疫原性會(huì)引發(fā)人體抗藥抗體，血漿半衰期僅1-2天，效應(yīng)功能也遠(yuǎn)弱于人源抗體�？蒲腥讼群笸瞥銮逗峡贵w、人源化抗體，最終實(shí)現(xiàn)全人源抗體的穩(wěn)定制備。從1986年首個(gè)鼠源單抗獲批，到2002年全人源阿達(dá)木單抗上市，近20年才啃下這塊硬骨頭。

圖2 | 抗體作為治療藥物的崛起

綻放：從單一IgG到多元形態(tài)，抗體藥百花齊放
傳統(tǒng)IgG單抗不再是唯一形態(tài)，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、雙特異性抗體快速崛起。ADC把抗體的靶向性和細(xì)胞毒藥物的殺傷力結(jié)合，精準(zhǔn)攻擊腫瘤細(xì)胞；雙抗能同時(shí)綁定兩個(gè)靶點(diǎn)，T細(xì)胞銜接器更是直接激活免疫細(xì)胞殺癌。截至2025年5月，全球獲批抗體藥已達(dá)212款，腫瘤與自身免疫病是核心應(yīng)用領(lǐng)域。

圖 3：抗 CD20 單抗（利妥昔單抗、奧濱尤妥珠單抗）的作用效果對(duì)比圖

攻堅(jiān)：B細(xì)胞與HER2，兩代靶點(diǎn)的臨床逆襲
B細(xì)胞和HER2是單抗臨床應(yīng)用的經(jīng)典范本�？笴D20單抗從利妥昔單抗到奧濱尤妥珠單抗，通過(guò)糖基化、Fc改造不斷強(qiáng)化殺傷效果；HER2靶點(diǎn)從曲妥珠單抗到德曲妥珠單抗，ADC技術(shù)讓低表達(dá)HER2腫瘤也有了有效療法。不同代際的抗體迭代，把無(wú)數(shù)腫瘤患者的生存期一次次拉長(zhǎng)。

圖 4：HER2 靶點(diǎn)不同代際抗體（曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗）的臨床應(yīng)用差異圖

落地：皮下注射革新，讓患者少跑醫(yī)院輸液
靜脈輸注需要數(shù)小時(shí)候診，皮下注射成了更貼合患者的選擇。皮下給藥受注射體積、藥物濃度天然限制，單次最多注射2毫升，高濃度抗體又易出現(xiàn)高粘度、聚集問(wèn)題�？蒲腥擞猛该髻|(zhì)酸酶聯(lián)用、抗體工程優(yōu)化等方案突破瓶頸，多款抗體藥實(shí)現(xiàn)首劑靜脈、后續(xù)皮下的靈活給藥。

表 1 | 提高抗體用于皮下給藥的潛力

未來(lái)：AI與新工程化，打開(kāi)抗體藥更多可能
AI開(kāi)始深度介入抗體研發(fā)，多參數(shù)優(yōu)化能快速篩選出高親和力、低粘度、低免疫原性的候選分子。條件性抗原結(jié)合、IgM/IgA等非IgG亞型、口服抗體、血腦屏障穿透技術(shù)，都在穩(wěn)步推進(jìn)。某種程度上，單抗的50年只是起步，那些難攻克的靶點(diǎn)、難送達(dá)的病灶，還等著新的抗體技術(shù)去破解。