Trametinib（GSK1120212，AbMole，M1759）是一種高選擇性的MEK1/2抑制劑，在多種細(xì)胞和動物模型中被廣泛用于探究RAS/RAF/MEK/ERK信號通路的功能。

在細(xì)胞實驗中，Trametinib（CAS No.：871700-17-3）以納摩爾至微摩爾濃度范圍顯示出顯著的抑制活性：例如，在KRAS突變的結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞中，低劑量Trametinib（曲美替尼）即可抑制p-ERK表達(dá)并抑制細(xì)胞增殖，同時呈劑量依賴性上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-xL；在頭頸鱗癌（HNSCC）細(xì)胞系中，Trametinib（GSK1120212）處理可顯著下調(diào)MYC表達(dá)并誘導(dǎo)自噬，而聯(lián)合自噬抑制劑如氯喹（Chloroquine）可進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞死亡[1]；Trametinib（JTP-74057）在黑色素瘤細(xì)胞中能誘導(dǎo)YAP1核轉(zhuǎn)位，而敲低或者抑制YAP1可協(xié)同抑制細(xì)胞生長[2]；Trametinib（GSK1120212，AbMole，M1759）在胃癌、肝癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及髓母細(xì)胞瘤等多種癌細(xì)胞系中，均表現(xiàn)出劑量依賴性的抗增殖效應(yīng)，如在肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞中能顯著抑制細(xì)胞增殖，并降低Ki-67（一種細(xì)胞增殖標(biāo)志物）表達(dá)[3]；Trametinib（GSK1120212）在SHH型髓母細(xì)胞瘤（MB）中，顯著減少了腫瘤球的大小、干細(xì)胞增殖及遷移能力[4]。

在動物實驗方面，Trametinib（GSK1120212，AbMole，M1759）在多種異種移植或同源移植小鼠模型中展現(xiàn)出良好的體內(nèi)活性：例如，在CHP-2人源前列腺癌（cPCa）細(xì)胞構(gòu)建的裸鼠皮下移植模型中，Trametinib經(jīng)過口服給藥（0.3-1.0 mg/kg ）能劑量依賴性地減小腫瘤體積、降低p-ERK水平和Ki-67表達(dá)，且未觀察到明顯毒性[5]；Trametinib在頭頸癌PDX模型中，可實現(xiàn)高達(dá)72%的腫瘤體積縮減[6]；Trametinib（JTP-74057）在神經(jīng)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，聯(lián)合JAK2抑制劑Ruxolitinib（INCB18424） 可有效抑制由間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤生長[7]。在結(jié)直腸癌裸鼠模型中，Trametinib與PI3K/mTOR抑制劑GSK2126458（Omipalisib，GSK458）聯(lián)用可抑制腫瘤生長，機(jī)制涉及克服Trametinib誘導(dǎo)的PI3K-AKT通路代償性激活[8]；此外，Trametinib（GSK1120212，AbMole，M1759）在免疫缺陷NSG小鼠重建的皮膚移植模型中，可調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，延長移植物存活[9]。
 
范例詳解
Cancer Cell. 2018 Sep 10;34(3):411-426.e19
實驗人員在上述文章中使用了AbMole的 Abemaciclib（LY2835219，AbMole，M2112）、AZD1775（Adavosertib，AbMole，M2143）、Trametinib（GSK1120212，AbMole，M1759）。研究人員通過整合基因組、表觀基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，揭示了橫紋肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma, RMS）的細(xì)胞起源和抑制靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)RAS/MEK/ERK/CDK4/6、G2/M和未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）等信號通路在RMS中失調(diào)。由AbMole提供的Abemaciclib、AZD1775、Trametinib等被研究人員用于處理RMS原代細(xì)胞或原位患者衍生異種移植（O-PDX）裸鼠模型，以探究與RMS有關(guān)的信號通路、潛在靶點(diǎn)和腫瘤抑制方案，最終結(jié)果表明AZD1775、Irinotecan（CPT-11） 、Vincristine 的組合具有最高的腫瘤抑制率。

 

圖 1. Preclinical Testing of AZD1775 and Ganetespib

參考文獻(xiàn)及鳴謝
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