在新藥研發(fā)進(jìn)程中，藥物性肝損傷（DILI）和胃腸毒性是導(dǎo)致候選藥物研發(fā)失敗的核心因素。行業(yè)數(shù)據(jù)顯示：藥物從Ⅰ期臨床到最終獲批上市的成功率僅8%，其中安全性相關(guān)問題占研發(fā)失敗原因的比例高達(dá)59%。傳統(tǒng)毒理學(xué)評(píng)價(jià)依賴動(dòng)物模型和二維（2D）細(xì)胞培養(yǎng)，存在顯著局限：2D 單層細(xì)胞會(huì)在數(shù)天內(nèi)喪失關(guān)鍵代謝功能，易產(chǎn)生假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果，既可能誤判安全分子，也可能放行高風(fēng)險(xiǎn)化合物進(jìn)入臨床。

2025年4月，美國(guó)FDA 發(fā)布逐步淘汰動(dòng)物試驗(yàn)的路線圖，明確將基于人類原代細(xì)胞的新方法學(xué)（NAMs）從研發(fā)中的 “可選補(bǔ)充手段” 升級(jí)為藥品監(jiān)管層面的 “剛需技術(shù)”。美國(guó) VivoSim 公司推出 NAMkind™ 毒理學(xué)平臺(tái)，該平臺(tái)依托專利化的人源 3D 肝臟與腸道模型，可有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)藥物評(píng)價(jià)模型的技術(shù)局限，為藥物研發(fā)提供高度貼合人體生理特征、可靠性強(qiáng)的安全數(shù)據(jù)，為小分子、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等多模態(tài)藥物的管線研發(fā)保駕護(hù)航，助力優(yōu)質(zhì)候選藥物高效推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程。

NAMkind™平臺(tái)：體外重構(gòu)功能性人源肝腸組織，真實(shí)還原生理毒性應(yīng)答

NAMkind™平臺(tái)突破傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與簡(jiǎn)化細(xì)胞體系的技術(shù)局限，依托專利多細(xì)胞共培養(yǎng)技術(shù)，以健康供體來(lái)源的人原代肝細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞為原材料，構(gòu)建出具備完整生理結(jié)構(gòu)與功能的3D微組織模型。該模型可穩(wěn)定培養(yǎng)7~21天，能精準(zhǔn)模擬藥物在人體內(nèi)的長(zhǎng)期暴露模式與聯(lián)合用藥場(chǎng)景。

NAMkind™ 肝臟模型：精準(zhǔn)捕捉 DILI 風(fēng)險(xiǎn)

NAMkind™肝臟模型采用肝細(xì)胞、Kupffer 細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞四細(xì)胞共培養(yǎng)體系，高度還原人體肝臟微環(huán)境，可通過炎癥、纖維化等多條通路綜合評(píng)估肝毒性。模型以 ATP、LDH、白蛋白為核心檢測(cè)標(biāo)志物，對(duì) DILI 的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá) 91%、敏感性 88%、特異性 100%，有效排除假陽(yáng)性結(jié)果干擾，降低后期研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)。

NAMkind™ 腸道模型：精準(zhǔn)評(píng)估腸道毒性與部位特異性

NAMkind™腸道模型由人原代腸上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)構(gòu)建，具備極化上皮結(jié)構(gòu)、緊密連接功能，以及功能性CYP450酶與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白體系，可穩(wěn)定分泌黏蛋白，支持屏障完整性、組織活力等多維度指標(biāo)檢測(cè)，能夠捕捉傳統(tǒng)評(píng)價(jià)方法難以識(shí)別的腹瀉、炎癥等腸道毒性反應(yīng)。模型提供回腸與結(jié)腸專屬版本，可分區(qū)監(jiān)測(cè)不同腸段的細(xì)胞活力，動(dòng)態(tài)反映藥物對(duì)腸道的部位特異性毒性特征，為臨床劑量選擇與風(fēng)險(xiǎn)管理提供關(guān)鍵參考數(shù)據(jù)。

服務(wù)模式：貫穿研發(fā)全周期，實(shí)現(xiàn)毒性風(fēng)險(xiǎn)前置與精準(zhǔn)管控

NAMkind™毒理學(xué)服務(wù)深度匹配藥物研發(fā)的核心決策節(jié)點(diǎn)，將肝腸毒性風(fēng)險(xiǎn)管控環(huán)節(jié)前置，覆蓋研發(fā)全周期，可提供分階段定制化服務(wù)：

1. 前瞻性篩選（Hit-to-Lead 及早期先導(dǎo)優(yōu)化）

該服務(wù)可在2周內(nèi)完成20余種化合物的篩選，通過核心生物標(biāo)志物（ATP、白蛋白、LDH、TEER等）快速識(shí)別肝腸毒性信號(hào)，為化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供方向指導(dǎo)，助力研發(fā)團(tuán)隊(duì)鎖定高安全性候選分子。

2. 轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)橋接（晚期先導(dǎo)優(yōu)化→候選物提名）

搭配物種特異性模型與機(jī)制研究矩陣，驗(yàn)證動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與人體生理反應(yīng)的相關(guān)性，輸出符合新藥臨床試驗(yàn)（IND）申報(bào)要求的安全性數(shù)據(jù)，支撐監(jiān)管申報(bào)材料提交。

3. 研究性毒理學(xué)（臨床 / 臨床前意外毒性）

可快速重現(xiàn)或排除待確認(rèn)的毒性信號(hào)，深入追溯毒性發(fā)生的分子機(jī)制，為項(xiàng)目后續(xù)推進(jìn)、優(yōu)化或終止的決策提供明確建議，高效實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目?jī)r(jià)值，避免不必要的研發(fā)全線停擺。

技術(shù)實(shí)力：經(jīng)臨床藥物驗(yàn)證，為研發(fā)決策提供可靠數(shù)據(jù)支撐

NAMkind™模型已通過大量經(jīng)臨床驗(yàn)證的藥物全面校驗(yàn)，預(yù)測(cè)精度優(yōu)異，不僅適用于小分子藥物的毒性評(píng)估，更可對(duì)ADC等大分子藥物的肝腸毒性實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)評(píng)價(jià)，檢測(cè)結(jié)果與藥物臨床實(shí)際表現(xiàn)高度吻合。

1. 小分子藥物驗(yàn)證：精準(zhǔn)識(shí)別結(jié)構(gòu)相似化合物的差異毒性

肝臟模型：因嚴(yán)重 DILI 撤市的曲格列酮、曲伐沙星，在模型中均表現(xiàn)出顯著的肝細(xì)胞功能抑制，ATP 與白蛋白水平大幅下降；而其同類安全藥物吡格列酮、左氧氟沙星則無(wú)明顯毒性信號(hào)，該對(duì)照結(jié)果充分證明模型可精準(zhǔn)篩選安全性更優(yōu)的候選藥物分子。

腸道模型：對(duì)非甾體抗炎藥的驗(yàn)證顯示，雙氯芬酸、吲哚美辛的腸道毒性顯著，安全邊際值僅為5倍和11倍；而塞來(lái)昔布、依托考昔的毒性輕微，對(duì)應(yīng)安全邊際值分別達(dá)150倍和35倍，模型檢測(cè)結(jié)果與藥物臨床引發(fā)的腹瀉嚴(yán)重程度高度匹配。

2. ADC藥物驗(yàn)證：精準(zhǔn)區(qū)分靶向 / 脫靶毒性，針對(duì)性解決 ADC 研發(fā)中的核心安全挑戰(zhàn)

肝臟與胃腸道是ADC類藥物主要脫靶毒性器官。NAMkind™模型依托人原代細(xì)胞的天然靶點(diǎn)表達(dá)特征，可精準(zhǔn)解析藥物毒性作用機(jī)制。

肝臟模型：針對(duì)靶向CD33的吉妥珠單抗奧佐米星開展的測(cè)試顯示，因模型中內(nèi)皮細(xì)胞與Kupffer細(xì)胞高表達(dá)CD33，該藥物呈現(xiàn)出顯著的劑量依賴性肝毒性，即ATP 下降、白蛋白分泌受抑和LDH 釋放升高；三項(xiàng)核心肝毒性指標(biāo)均表現(xiàn)出明顯的劑量依賴性變化，而同亞型對(duì)照IgG無(wú)任何毒性信號(hào)。模型檢測(cè)結(jié)果與該藥物臨床易引發(fā)肝竇阻塞綜合征的肝毒性特征高度吻合，直觀驗(yàn)證了模型能精準(zhǔn)識(shí)別 ADC 靶點(diǎn)介導(dǎo)的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

腸道模型：在NAMkind™腸道模型中對(duì)靶向HER2的ADC藥物恩美曲妥珠單抗開展驗(yàn)證，由于模型細(xì)胞高表達(dá)該藥物的作用靶點(diǎn)HER2，完整ADC在TEER（跨上皮電阻）、Alamar Blue（細(xì)胞活力檢測(cè)）、ATP（三磷酸腺苷）三項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)上均呈現(xiàn)顯著的劑量依賴性毒性；此外游離載荷也表現(xiàn)出毒性，未偶聯(lián)的抗體單獨(dú)作用即可破壞黏膜屏障，整體結(jié)果與臨床中該藥物引發(fā)腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)高度一致，證實(shí)NAMkind™腸道模型可準(zhǔn)確識(shí)別ADC的靶點(diǎn)介導(dǎo)的胃腸道毒性，適用于ADC早期胃腸道安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

核心競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)：高預(yù)測(cè)精度與高效研發(fā)并行，賦能研發(fā)價(jià)值提升

NAMkind™憑借高精準(zhǔn)、快周轉(zhuǎn)、全合規(guī)、多模態(tài)的核心優(yōu)勢(shì)，成為藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)的新一代解決方案，相較傳統(tǒng)毒理學(xué)模型與同類產(chǎn)品，可為藥物研發(fā)創(chuàng)造顯著價(jià)值：

優(yōu)異預(yù)測(cè)精度：肝臟模型 DILI 預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)91%（特異性 100%）、腸道模型腸道毒性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)96%（敏感性 97%），可精準(zhǔn)捕捉傳統(tǒng)模型遺漏的人體特異性毒性信號(hào)；

高效周轉(zhuǎn)效率：從接收受試化合物到出具完整機(jī)制評(píng)價(jià)報(bào)告僅需4周左右，前瞻性篩選僅需2周即可完成，較常規(guī)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（4-6個(gè)月）提速數(shù)倍，搶占研發(fā)窗口期；

大幅降本增效：臨床前篩除 1 個(gè)高毒性候選化合物，可避免后期數(shù)億美元的研發(fā)損失，目標(biāo)將毒性導(dǎo)致的臨床失敗率降低 50%，性價(jià)比遠(yuǎn)超動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；

全球監(jiān)管認(rèn)可：完全符合FDA NAMs規(guī)范，同步適配NMPA、EMA的監(jiān)管要求，符合國(guó)際申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)，輸出的監(jiān)管級(jí)數(shù)據(jù)可直接支撐IND申報(bào)，有效提升申報(bào)成功率；

ADC專項(xiàng)能力：可精準(zhǔn)區(qū)分ADC靶向/脫靶毒性，解析連接子類型、DAR 值對(duì)毒性的影響，針對(duì)性解決國(guó)內(nèi)ADC研發(fā)面臨的關(guān)鍵安全問題，為海外授權(quán)與出海提供合規(guī)數(shù)據(jù)支撐；

全流程覆蓋能力：可覆蓋從苗頭化合物篩選、先導(dǎo)化合物優(yōu)化，到候選化合物（PCC）提名、IND申報(bào)，再到臨床階段意外毒性溯源研究的全鏈路環(huán)節(jié)，可為藥物研發(fā)全周期提供定制化毒理學(xué)評(píng)價(jià)服務(wù)，實(shí)現(xiàn)毒性風(fēng)險(xiǎn)的全流程前置管控。

NAMkind™依托高仿真人源化3D肝腸器官模型，憑借經(jīng)臨床驗(yàn)證的高預(yù)測(cè)精度，直擊藥物研發(fā)中肝損傷與腸道毒性兩大核心安全痛點(diǎn)。該平臺(tái)不僅填補(bǔ)了傳統(tǒng)動(dòng)物與細(xì)胞模型在人體毒性預(yù)測(cè)上的技術(shù)短板，更以全流程、合規(guī)化、高效率的毒理學(xué)服務(wù)，貫穿藥物從早期篩選到臨床申報(bào)的全研發(fā)周期。

未來(lái)，NAMkind™ 將持續(xù)賦為小分子、ADC等多模態(tài)創(chuàng)新藥研發(fā)賦能，有效降低臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)、壓縮研發(fā)周期、節(jié)約研發(fā)成本，助力中國(guó)創(chuàng)新藥合規(guī)出海、高效落地，推動(dòng)更多安全可靠的候選藥物早日實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化上市。