Section.01
分子膠技術(shù)
起源與發(fā)展

沙利度胺：分子膠的偶然起點

分子膠技術(shù)發(fā)展頗具偶然性，其起源于 20 世紀(jì) 50 年代的沙利度胺 —— 該藥因致畸性退市后，意外顯現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤治療活性。2010 年，日本科學(xué)家 Hiroshi Handa 證實，沙利度胺及其衍生物可結(jié)合 E3 泛素連接酶底物識別亞基 CRBN，誘導(dǎo)致病蛋白泛素化降解^[1]，闡明分子膠 “誘導(dǎo)蛋白相互作用” 的核心機制。

圖 1. 分子膠降解劑作用機制^[2]。

突破成藥局限：分子膠優(yōu)勢

近 5 年，分子膠作為 TPD 核心技術(shù)，與傳統(tǒng)小分子、PROTAC 優(yōu)勢互補。

圖 2. 傳統(tǒng)小分子抑制劑與降解劑的比較^[3]。

其具分子量小、膜透性強、口服優(yōu)的獨特優(yōu)勢，機制上無需 E3 連接酶與 POI 高親和力，誘導(dǎo)三元復(fù)合物即可降解靶蛋白，通過靶向 “不可成藥” 蛋白極大拓展了藥物研發(fā)的靶點范圍^[2]。

圖 3. 通過篩選 E3 泛素連接酶的小分子配體化合物以尋找新型分子膠降解劑^[1]

早期分子膠多基于偶然發(fā)現(xiàn)，后隨著 CRBN 等 E3 泛素連接酶結(jié)構(gòu)解析、作用機制的明確、 AI 輔助設(shè)計與化合物庫的發(fā)展，分子膠研發(fā)進入理性設(shè)計階段 ——針對性改造 CRBN 配體骨架、篩選目標(biāo)蛋白 (POI) 結(jié)合片段， 對 CRBN 與新底物蛋白相互作用進行誘導(dǎo)。

分子膠：機遇背后的研發(fā)難題

盡管進展顯著，分子膠研發(fā)仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)：部分配體結(jié)合選擇性較差，易脫靶降解導(dǎo)致血液毒性等副作用；誘導(dǎo)非預(yù)期蛋白降解影響安全性。同時改造時平衡降解活性與成藥性質(zhì)，避免降解活性提升但藥代性質(zhì)下降的問題。

Section.02
解鎖難成藥靶點:
分子膠新藥突破

圖 4. 分子膠：連接靶向蛋白質(zhì)降解與臨床的粘合劑^[4]

GSPT1 分子膠：

GSPT1 是調(diào)控細胞周期的關(guān)鍵蛋白，其異常激活與急性髓系白血病等血液瘤密切相關(guān)，目前 GSPT1 分子膠研發(fā)已進入臨床轉(zhuǎn)化關(guān)鍵期，已有多個藥物進入臨床 I/II 期。

為了減少其他靶點等的脫靶降解，該 CRBN 骨架不再局限于傳統(tǒng)鄰苯二甲酰亞胺，而引入了苯并三嗪酮、苯并咪唑、肟類等多種新型骨架，以提高靶點選擇性和降解活性。同時通過調(diào)整苯環(huán)、雜環(huán)上的取代基，提高與 CRBN 和 GSPT1 的親和力，增強三元復(fù)合物穩(wěn)定性，提高抗腫瘤增殖活性。

現(xiàn)階段 GSPT1 分子膠改造策略已聚焦“高選擇性+聯(lián)合療法”的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

達歌生物 DEG6498：多類型晚期實體瘤治療

DEG6498 是 2025 年全球進入臨床階段的 HuR 靶點分子膠降解劑，已進入臨床 I 期試驗。現(xiàn)階段臨床試驗主要針對于結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌等晚期實體瘤。

該化合物基于 GlueXplorer^? 平臺開發(fā)，對上萬余種分子膠化合物庫篩選，獲得先導(dǎo)化合物。后續(xù)改造中重點優(yōu)化分子的疏水性，引入雜環(huán)結(jié)構(gòu)提升口服生物利用度，同時通過構(gòu)象限制增強靶點選擇性。目前患者給藥后耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，有望填補多種難治性實體瘤的治療空白。

WIZ 分子膠：血液病口服治療新策

2024 年由諾華等機構(gòu)報道了一類靶向 WIZ 轉(zhuǎn)錄因子的新型分子膠降解劑。通過表型篩選 CRBN 偏向性化學(xué)文庫，發(fā)現(xiàn)了能夠誘導(dǎo) HbF 表達且不影響紅細胞增殖分化的 WIZ 分子膠 dWIZ-1、dWIZ-2^[5]，可緩解鐮狀細胞病 (SCD) 和地中海貧血癥癥狀。

該分子膠與CRBN、WIZ 的 ZF7 結(jié)構(gòu)域形成三元復(fù)合物，與先前解析的 CRBN 三元復(fù)合物特征相似：β- 發(fā)夾結(jié)構(gòu)中的甘氨酸 (G876) 可容納鄰苯二甲酰環(huán)，結(jié)合至三色氨酸口袋。

圖 5. WIZZF7 與 DDB1:CRBN:dWIZ-1 復(fù)合物及 dWIZ-1 配體的作用位點^[5]

dWIZ-1 作為分子膠，一方面與 WIZ (ZF7) 的 V874 形成氫鍵相互作用，另一方面則介導(dǎo) CRBN 與 WIZ (ZF7) 之間形成額外的氫鍵相互作用。由于 dWIZ-1 存在手性甲基結(jié)構(gòu)，移除甲基后的 dWIZ-2 可以避免體內(nèi)代謝異構(gòu)化、生物利用度低、異構(gòu)體分離等問題。

通過對 dWIZ-1 初步的構(gòu)效關(guān)系研究，采取環(huán)化策略，以 dWIZ-2 的亞甲基作為環(huán)化位點，限制構(gòu)象。同時在上不同位置選擇性引入甲基取代基，提升 WIZ 活性并保持與 SALL4 的空間位阻沖突以維持選擇性，得到優(yōu)化后的分子表現(xiàn)出活性提升、高選擇性和較好的生物利用度。

目前諾華、BMS 等企業(yè)推進相關(guān)研發(fā)，部分進入臨床階段，為相關(guān)血液疾病提供了新型口服治療策略。

Section.03
分子膠研發(fā):
未來新路徑

當(dāng)前分子膠技術(shù)的發(fā)展呈現(xiàn)出“多靶點、多適應(yīng)癥、技術(shù)融合”的趨勢。

在靶點選擇上，已從傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄因子 (如 IKZF1/3) 延伸至激酶 (CK1α)、RNA 結(jié)合蛋白 (HuR)、GTP 酶 (RAS) 等多個類別。適應(yīng)癥從最初的血液瘤逐步轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝疾病等多領(lǐng)域。

在分子膠新靶點的發(fā)現(xiàn)和 CRBN 新底物開發(fā)方面，結(jié)合高效篩選方法如 DNA 編碼化合物庫、親和篩選質(zhì)譜 (ASMS) 、高通量篩選 (HTS) 等技術(shù)高效發(fā)現(xiàn)靶蛋白。同時基于已知化合物庫進行深度學(xué)習(xí)用于預(yù)測三元復(fù)合物^[7]，可高效篩選分子膠靶點，大幅縮短分子膠藥物的研發(fā)周期。

圖 6. DeepTernary 是一種深度學(xué)習(xí)模型，用于預(yù)測由 PROTAC 和分子膠誘導(dǎo)形成的三元復(fù)合物^[7]。

Monte rosa 通過基于結(jié)構(gòu)形狀的匹配算法對 CRBN 進行新底物開發(fā)，對人類蛋白組中超過數(shù)千種 CRBN 兼容的 G-loop 結(jié)構(gòu)進行預(yù)測，識別與 CRBN 的新結(jié)合模式， 進一步擴大分子膠降解劑的應(yīng)用范圍^[6]。

圖 7. G-loop 是分子膠募集靶蛋白至 CRBN 的核心識別結(jié)構(gòu)，計算匹配算法預(yù)測人體內(nèi)存在超 1600 種含 CRBN 兼容型 β- 發(fā)夾結(jié)構(gòu)或螺旋型 G-loop 基序的蛋白^[6]

Section.04
小結(jié)

目前分子膠在腫瘤、自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域均展現(xiàn)了不俗的治療潛力。而現(xiàn)階段關(guān)鍵的分子膠改造大多基于其三元復(fù)合物形成，將其拆分為 E3 連接酶結(jié)合與靶蛋白 (POI) 結(jié)合兩大部分，通過構(gòu)效關(guān)系 (SAR) 分析，分別優(yōu)化相應(yīng)片段，實現(xiàn)活性、選擇性與藥代性質(zhì)的提升。

同時，MCE 可提供分子膠相關(guān)化合物庫，包括分子膠類似物庫、分子膠化合物庫、分子膠虛擬庫，CRBN 配體庫與分子膠 POI 庫，和可用于分子膠的模塊化合成。

參考文獻

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[3] Yoon H, et al. Induced protein degradation for therapeutics: past, present, and future. Journal of Clinical Investigation.2024;134(1):e175265
[4] Sasso J M, et al. Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic. Biochemistry. 2023;62(3):601-623.
[5] Ting PY, et al. A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction.Science.2024;385(6704):91-99. 
[6] Petzold G, et al. Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue-induced neosubstrate recognition. Science. 2025;389(6755):eadt6736.
[7] Xue F, et al. SE(3)-equivariant ternary complex prediction towards target protein degradation. Nat Commun.2025;16(1):5514.