表觀基因編輯技術(shù)為癌癥、乙肝及神經(jīng)退行性疾病的治療提供全新路徑
提到“基因編輯”，你大概率會(huì)想到CRISPR/Cas9系統(tǒng)。它一經(jīng)問世，便以極高的靶向精度與可編程性，徹底重塑了生命科學(xué)的研究范式。但今天我們要關(guān)注的這項(xiàng)技術(shù)，比 CRISPR 更“溫和”，卻同樣具有顛覆性：它不切斷 DNA雙鏈，不改變基因組序列，卻能精準(zhǔn)重寫基因的表達(dá)狀態(tài)，為癌癥、乙肝及神經(jīng)退行性疾病的治療提供了全新路徑。它就是——表觀基因編輯（Epigenetic Editing）。
從“剪切”到“調(diào)控”：CRISPR 系統(tǒng)的進(jìn)化
傳統(tǒng) CRISPR/Cas9 技術(shù)依賴于核酸酶對(duì) DNA 雙鏈的切割，通過非同源末端連接或同源重組實(shí)現(xiàn)基因敲除或插入。盡管療效顯著，但雙鏈斷裂引發(fā)的脫靶突變、染色體大片段缺失等安全性問題，始終是臨床應(yīng)用的主要顧慮。表觀基因編輯的出現(xiàn)，標(biāo)志著基因操作從“破壞性修改”向“可逆性調(diào)控”的跨越。其核心在于對(duì) Cas9 蛋白的改造：通過失活其核酸酶結(jié)構(gòu)域，構(gòu)建出dCas9（dead Cas9）或nCas9（nickase Cas9）。這些變體保留了基于gRNA 的精準(zhǔn)定位能力，卻不再切割 DNA。
1. 組蛋白修飾：
甲基化： 融合甲基轉(zhuǎn)移酶（如 PRDM9、EZH2）可分別誘導(dǎo) H3K4me3（激活）或 H3K27me3（抑制）修飾；融合去甲基化酶 LSD1 則可移除激活標(biāo)記以沉默基因。
乙�；� 融合乙酰轉(zhuǎn)移酶 p300 催化 H3K27ac 以激活轉(zhuǎn)錄；融合去乙�；� HDAC 則致密染色質(zhì)從而抑制表達(dá)。
磷酸化： 融合激酶（如 dMSK1）可松弛染色質(zhì)，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物組裝。
2. DNA 甲基化：
定向甲基化： 融合 Dnmt3A（常聯(lián)用 Dnmt3L）或原核酶 MQ1，可在特定位點(diǎn)引入 5-mC 標(biāo)記，高效抑制轉(zhuǎn)錄。
定向去甲基化： 融合 Tet1/Tet3 催化域可特異性移除 5-mC 標(biāo)記以激活基因；結(jié)合 SunTag 系統(tǒng)可顯著提升多位點(diǎn)編輯效率。
3. CRISPRoff與CRISPRon
CRISPRoff：集成 Dnmt3A-Dnmt3L 與 KRAB 抑制域，協(xié)同誘導(dǎo)深度甲基化與染色質(zhì)壓縮，實(shí)現(xiàn)不依賴 CpG 島的持久性基因沉默（可遺傳數(shù)百代）。
CRISPRon：融合 Tet1 去甲基化酶與 VPR 激活復(fù)合物，可擦除 CRISPRoff 建立的抑制標(biāo)記，高效逆轉(zhuǎn)沉默并恢復(fù)轉(zhuǎn)錄。
從實(shí)驗(yàn)室到病房：沉寂之后的突破
表觀基因編輯的概念早在 2003 年就已提出，但真正迎來爆發(fā)，是在 CRISPR 技術(shù)出現(xiàn)之后。如今，它已經(jīng)在動(dòng)物身上實(shí)現(xiàn)了多個(gè) “治愈級(jí)” 突破。
在神經(jīng)退行性疾病中，發(fā)病往往源于特定基因的異常沉默或過度表達(dá)。例如，脆性 X 綜合征及安格曼綜合征分別由 FMR1 和 UBE3A 基因的沉默引起。利用表觀編輯器去除啟動(dòng)子區(qū)域的抑制性甲基化標(biāo)記，可以恢復(fù)表達(dá)，并顯著改善小鼠模型的認(rèn)知和行為缺陷。而阿爾茨海默病與帕金森病也通過下調(diào)致病蛋白（如 APP 或 SNCA）的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)了腦內(nèi)毒性蛋白聚集的減少，延緩了病程進(jìn)展。欣喜的是，大腦細(xì)胞大多不再分裂，表觀修飾一旦建立，往往能長期維持，這對(duì)需要終身管理的神經(jīng)疾病簡直是福音。
慢性乙肝難治愈的根源在于肝細(xì)胞核內(nèi)穩(wěn)定的cccDNA病毒庫。表觀編輯器可特異性修飾cccDNA，使其永久沉默，為功能性治愈乙肝提供了全新策略。
令人振奮的是，表觀遺傳編輯的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程正在加速。目前全球已有至少14家生物科技公司布局這一賽道，多款療法已進(jìn)入或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。如Epicrispr公司研發(fā)的EPI-321（靶向DUX4治療面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥）利用AAV遞送小型編輯器（dCasMINI），已于2025年完成首例患者治療。
除此之外，還有針對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病、慢性疼痛的療法正在研發(fā)中，覆蓋的疾病類型越來越廣。
關(guān)鍵瓶頸與突破：遞送工具
將表觀遺傳編輯器高效送入靶細(xì)胞曾是臨床轉(zhuǎn)化的核心瓶頸，如今已突破多種遞送方法：LNP憑借無載荷限制與瞬時(shí)表達(dá)特性，主導(dǎo)了PCSK9和MYC等肝臟療法的臨床落地；AAV依托組織嗜性與長效表達(dá)，結(jié)合微型化策略攻克了神經(jīng)肌肉疾病的治療難題；外泌體利用天然穿越血腦屏障優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了阿爾茨海默病與帕金森病的無創(chuàng)鼻噴給藥；直接蛋白/RNA遞送在肺部及胚胎場(chǎng)景中展現(xiàn)了零整合風(fēng)險(xiǎn)；而體外編輯回輸則為血液病提供了精準(zhǔn)可控的新路徑。這些突破性工具正加速推動(dòng)表觀遺傳編輯從概念走向臨床現(xiàn)實(shí)。
未來展望
從 2003 年的初步構(gòu)想，到如今多款療法進(jìn)入臨床，表觀遺傳編輯用了 20 年時(shí)間，從實(shí)驗(yàn)室走進(jìn)了 “治病救人” 的賽道。它不用改寫 DNA序列，只需調(diào)整表觀遺傳，就有望攻克那些曾經(jīng)無藥可治的頑疾 —— 未來可能通過一次注射，就能長期控制癌癥、乙肝、高膽固醇等疾病。
隨著遞送系統(tǒng)的優(yōu)化、編輯工具的升級(jí)，這項(xiàng) “溫和卻強(qiáng)大” 的技術(shù)，或許會(huì)成為下一代精準(zhǔn)醫(yī)療的核心。而我們，正見證一個(gè) “不改 DNA 也能治愈重病” 的新時(shí)代到來。
參考文獻(xiàn)
Heller EA, Bintu L, Rots MG. Epigenetic editing: from concept to clinic. Nat Rev Drug Discov. 2025 Nov 24. doi: 10.1038/s41573-025-01323-0.
McCutcheon SR, Rohm D, Iglesias N, Gersbach CA. Epigenome editing technologies for discovery and medicine. Nat Biotechnol. 2024 Aug;42(8):1199-1217. doi: 10.1038/s41587-024-02320-1.
從“剪切”到“調(diào)控”：CRISPR 系統(tǒng)的進(jìn)化
傳統(tǒng) CRISPR/Cas9 技術(shù)依賴于核酸酶對(duì) DNA 雙鏈的切割，通過非同源末端連接或同源重組實(shí)現(xiàn)基因敲除或插入。盡管療效顯著，但雙鏈斷裂引發(fā)的脫靶突變、染色體大片段缺失等安全性問題，始終是臨床應(yīng)用的主要顧慮。表觀基因編輯的出現(xiàn)，標(biāo)志著基因操作從“破壞性修改”向“可逆性調(diào)控”的跨越。其核心在于對(duì) Cas9 蛋白的改造：通過失活其核酸酶結(jié)構(gòu)域，構(gòu)建出dCas9（dead Cas9）或nCas9（nickase Cas9）。這些變體保留了基于gRNA 的精準(zhǔn)定位能力，卻不再切割 DNA。
圖1.CRISPR/Cas9（左）與CRISPR/dCas9（右）
dCas9平臺(tái)本身不具備編輯功能，其強(qiáng)大之處在于融合的表觀遺傳效應(yīng)結(jié)構(gòu)域。通過設(shè)計(jì)特定的 gRNA，dCas9 融合蛋白可被定向招募至目標(biāo)基因的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子或其他調(diào)控元件，進(jìn)而執(zhí)行以下操作：1. 組蛋白修飾：
甲基化： 融合甲基轉(zhuǎn)移酶（如 PRDM9、EZH2）可分別誘導(dǎo) H3K4me3（激活）或 H3K27me3（抑制）修飾；融合去甲基化酶 LSD1 則可移除激活標(biāo)記以沉默基因。
乙�；� 融合乙酰轉(zhuǎn)移酶 p300 催化 H3K27ac 以激活轉(zhuǎn)錄；融合去乙�；� HDAC 則致密染色質(zhì)從而抑制表達(dá)。
磷酸化： 融合激酶（如 dMSK1）可松弛染色質(zhì)，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物組裝。
2. DNA 甲基化：
定向甲基化： 融合 Dnmt3A（常聯(lián)用 Dnmt3L）或原核酶 MQ1，可在特定位點(diǎn)引入 5-mC 標(biāo)記，高效抑制轉(zhuǎn)錄。
定向去甲基化： 融合 Tet1/Tet3 催化域可特異性移除 5-mC 標(biāo)記以激活基因；結(jié)合 SunTag 系統(tǒng)可顯著提升多位點(diǎn)編輯效率。
3. CRISPRoff與CRISPRon
CRISPRoff：集成 Dnmt3A-Dnmt3L 與 KRAB 抑制域，協(xié)同誘導(dǎo)深度甲基化與染色質(zhì)壓縮，實(shí)現(xiàn)不依賴 CpG 島的持久性基因沉默（可遺傳數(shù)百代）。
CRISPRon：融合 Tet1 去甲基化酶與 VPR 激活復(fù)合物，可擦除 CRISPRoff 建立的抑制標(biāo)記，高效逆轉(zhuǎn)沉默并恢復(fù)轉(zhuǎn)錄。
圖2.組蛋白修飾（A），DNA甲基化修飾（B），CRISPRoff與CRISPRon（C）
由于不產(chǎn)生 DNA 雙鏈斷裂，該技術(shù)極大降低了突變與染色體異常風(fēng)險(xiǎn)，更適用于體內(nèi)長期治療。此外，表觀編輯在天然染色體環(huán)境下調(diào)控基因，能恢復(fù)生理性表達(dá)水平并保留內(nèi)源性剪接異構(gòu)體，避免了外源過表達(dá)的毒性及免疫原性。部分修飾（如 DNA 甲基化）還可隨細(xì)胞分裂穩(wěn)定遺傳，確保持久療效。從實(shí)驗(yàn)室到病房：沉寂之后的突破
表觀基因編輯的概念早在 2003 年就已提出，但真正迎來爆發(fā)，是在 CRISPR 技術(shù)出現(xiàn)之后。如今，它已經(jīng)在動(dòng)物身上實(shí)現(xiàn)了多個(gè) “治愈級(jí)” 突破。
圖3. 表觀遺傳編輯核心應(yīng)用病癥分布（左圖）及治療性藥物（右圖）
在神經(jīng)退行性疾病中，發(fā)病往往源于特定基因的異常沉默或過度表達(dá)。例如，脆性 X 綜合征及安格曼綜合征分別由 FMR1 和 UBE3A 基因的沉默引起。利用表觀編輯器去除啟動(dòng)子區(qū)域的抑制性甲基化標(biāo)記，可以恢復(fù)表達(dá)，并顯著改善小鼠模型的認(rèn)知和行為缺陷。而阿爾茨海默病與帕金森病也通過下調(diào)致病蛋白（如 APP 或 SNCA）的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)了腦內(nèi)毒性蛋白聚集的減少，延緩了病程進(jìn)展。欣喜的是，大腦細(xì)胞大多不再分裂，表觀修飾一旦建立，往往能長期維持，這對(duì)需要終身管理的神經(jīng)疾病簡直是福音。
慢性乙肝難治愈的根源在于肝細(xì)胞核內(nèi)穩(wěn)定的cccDNA病毒庫。表觀編輯器可特異性修飾cccDNA，使其永久沉默，為功能性治愈乙肝提供了全新策略。
令人振奮的是，表觀遺傳編輯的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程正在加速。目前全球已有至少14家生物科技公司布局這一賽道，多款療法已進(jìn)入或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。如Epicrispr公司研發(fā)的EPI-321（靶向DUX4治療面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥）利用AAV遞送小型編輯器（dCasMINI），已于2025年完成首例患者治療。
除此之外，還有針對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病、慢性疼痛的療法正在研發(fā)中，覆蓋的疾病類型越來越廣。
關(guān)鍵瓶頸與突破：遞送工具
將表觀遺傳編輯器高效送入靶細(xì)胞曾是臨床轉(zhuǎn)化的核心瓶頸，如今已突破多種遞送方法：LNP憑借無載荷限制與瞬時(shí)表達(dá)特性，主導(dǎo)了PCSK9和MYC等肝臟療法的臨床落地；AAV依托組織嗜性與長效表達(dá)，結(jié)合微型化策略攻克了神經(jīng)肌肉疾病的治療難題；外泌體利用天然穿越血腦屏障優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了阿爾茨海默病與帕金森病的無創(chuàng)鼻噴給藥；直接蛋白/RNA遞送在肺部及胚胎場(chǎng)景中展現(xiàn)了零整合風(fēng)險(xiǎn)；而體外編輯回輸則為血液病提供了精準(zhǔn)可控的新路徑。這些突破性工具正加速推動(dòng)表觀遺傳編輯從概念走向臨床現(xiàn)實(shí)。
圖4. 表觀遺傳編輯的遞送系統(tǒng)
不過，精準(zhǔn)靶向（如腦、腫瘤）與免疫逃逸仍是難題，且面臨脫靶風(fēng)險(xiǎn)、基因語境依賴性及高昂制備成本等多重挑戰(zhàn)。這些也是備受關(guān)注的話題。未來展望
從 2003 年的初步構(gòu)想，到如今多款療法進(jìn)入臨床，表觀遺傳編輯用了 20 年時(shí)間，從實(shí)驗(yàn)室走進(jìn)了 “治病救人” 的賽道。它不用改寫 DNA序列，只需調(diào)整表觀遺傳，就有望攻克那些曾經(jīng)無藥可治的頑疾 —— 未來可能通過一次注射，就能長期控制癌癥、乙肝、高膽固醇等疾病。
隨著遞送系統(tǒng)的優(yōu)化、編輯工具的升級(jí)，這項(xiàng) “溫和卻強(qiáng)大” 的技術(shù)，或許會(huì)成為下一代精準(zhǔn)醫(yī)療的核心。而我們，正見證一個(gè) “不改 DNA 也能治愈重病” 的新時(shí)代到來。
參考文獻(xiàn)
Heller EA, Bintu L, Rots MG. Epigenetic editing: from concept to clinic. Nat Rev Drug Discov. 2025 Nov 24. doi: 10.1038/s41573-025-01323-0.
McCutcheon SR, Rohm D, Iglesias N, Gersbach CA. Epigenome editing technologies for discovery and medicine. Nat Biotechnol. 2024 Aug;42(8):1199-1217. doi: 10.1038/s41587-024-02320-1.
- 表觀基因編輯技術(shù)為癌癥、乙肝及神經(jīng)退行性疾病的治療提供全新路徑
- 元圖像處理器的技術(shù)原理、發(fā)展脈絡(luò)、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與具體應(yīng)用
- 內(nèi)源性工程策略：將外泌體工程化，打造精準(zhǔn)遞送平臺(tái)
- Portal環(huán)狀RNA遞送技術(shù)無需基因組整合即可實(shí)現(xiàn)5天以上持久表達(dá)
- MaxCyte電轉(zhuǎn)系統(tǒng)助力“自武裝”CAR-T療法突破實(shí)體瘤免疫抑制屏障
- MaxCyte流式電轉(zhuǎn)儀在急性髓系白血病(AML)通用型CAR-T療法中的優(yōu)勢(shì)
- x細(xì)胞遞送平臺(tái)Gateway™系統(tǒng)的組成、原理及應(yīng)用案例分享
- 文章分享：HIP助力CAR-T完全逃避免疫排斥及實(shí)現(xiàn)異體胰島細(xì)胞移植
- 奎克泰ExTransfection電轉(zhuǎn)儀與粒曼生物開展深度合作
- 奎克泰電轉(zhuǎn)儀鉅惠:直降10,000元,贈(zèng)價(jià)值20,000元耗材
- NanoEntek 攜手奎克泰重磅推出第三代毛細(xì)管型電轉(zhuǎn)儀
- 奎克泰生物即將發(fā)布Extransfection™細(xì)胞電轉(zhuǎn)染系統(tǒng)
- Lonza發(fā)布新一代電轉(zhuǎn)4D-Nucleofector® LV PRO模塊
- 全新BTX高配置版電穿孔/電融合儀ECM 2001+特價(jià)清倉
- 艾貝泰邀您參加廣州國際干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)論壇會(huì)議
- BTX電穿孔/電融合系統(tǒng)(SC/830/X2)全新現(xiàn)貨特價(jià)清倉
Copyright(C) 1998-2026 生物器材網(wǎng) 電話：021-64166852;13621656896 E-mail：info@bio-equip.com