一、IL-33/ST2信號(hào)軸的分子基礎(chǔ)
IL-33是IL-1家族的第11個(gè)成員，其C端包含一個(gè)IL-1樣的細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域，N端為核定位結(jié)構(gòu)域，中間為感知蛋白酶的結(jié)構(gòu)域。全長(zhǎng)形式的IL-33既可作為細(xì)胞內(nèi)核因子，也可作為細(xì)胞外細(xì)胞因子。ST2受體主要表達(dá)在Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞和第2組先天淋巴細(xì)胞的表面，有兩種主要亞型：可溶性sST2作為誘餌受體，以及跨膜ST2L可促進(jìn)NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-33與ST2L結(jié)合后，與IL-1RAP形成復(fù)合物，募集MYD88、IRAK1、IRAK4和TRAF6，激活下游NF-κB、JNK、p38和ERK信號(hào)通路。TR-FRET IL-33/ST2試劑盒可用于定量檢測(cè)IL-33與ST2受體的結(jié)合活性，為研究該信號(hào)通路提供技術(shù)工具。

二、IL-33在自身免疫性疾病中的雙重作用
IL-33在自身免疫性疾病中扮演著矛盾的角色，既可作為促炎細(xì)胞因子，也可作為抗炎細(xì)胞因子。在多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、干燥綜合征和炎性腸病等疾病中，IL-33/ST2軸可上調(diào)促炎細(xì)胞因子的釋放，參與疾病病理過(guò)程。然而，在一些代謝性疾病如I型糖尿病中，IL-33可被認(rèn)為是一種抗炎細(xì)胞因子。這種雙重作用取決于疾病類型、遺傳背景、疾病階段和微環(huán)境因素。TR-FRET技術(shù)可應(yīng)用于研究不同疾病狀態(tài)下IL-33與ST2的結(jié)合特性，評(píng)估其信號(hào)傳導(dǎo)的動(dòng)態(tài)變化。

三、IL-33在多發(fā)性硬化癥中的作用
多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種異質(zhì)性炎癥性疾病，以免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)退行性變?yōu)樘卣�。�?fù)發(fā)-緩解型、繼發(fā)性進(jìn)展型和原發(fā)性進(jìn)展型患者中均檢測(cè)到IL-33水平升高，血清IL-33水平與疾病嚴(yán)重程度之間存在顯著關(guān)聯(lián)。與未接受治療的患者相比，接受治療的患者IL-33水平較低。與健康腦組織相比，患者腦組織病灶中IL-33和ST2表達(dá)水平升高。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IL-33的主要靶標(biāo)，ST2敲除小鼠的炎癥分子水平升高，抗炎細(xì)胞因子表達(dá)降低。TR-FRET IL-33/ST2試劑盒可用于檢測(cè)臨床樣本中IL-33與ST2的結(jié)合活性，為疾病監(jiān)測(cè)提供定量數(shù)據(jù)。

四、IL-33在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種以自身抗體和促炎細(xì)胞因子的非典型產(chǎn)生為特征的系統(tǒng)性自身免疫疾病。患者中可溶性ST2的過(guò)表達(dá)可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，sST2水平與疾病活動(dòng)指數(shù)相關(guān)�；顒�(dòng)性患者的血清sST2水平顯著高于非活動(dòng)性患者或健康對(duì)照。此外，患者的IL-33水平與ESR、CRP和IgA密切相關(guān)，提示IL-33/ST2信號(hào)通路在疾病急性期發(fā)揮作用。體外分析證實(shí)患者的中性粒細(xì)胞釋放了富含IL-33的NETs，通過(guò)ST2激活樹(shù)突狀細(xì)胞誘導(dǎo)強(qiáng)烈的I型干擾素反應(yīng)。IL-33抗體可增加Tregs和MDSCs，降低Th17細(xì)胞和IL-1β、IL-6、IL-17水平，表明阻斷IL-33對(duì)疾病具有保護(hù)作用。TR-FRET技術(shù)可應(yīng)用于篩選能夠阻斷IL-33與ST2結(jié)合的抗體分子。

五、IL-33在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病中的作用
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性炎癥性疾病，主要影響關(guān)節(jié)。ST2在滑膜組織、巨噬細(xì)胞和活化的中性粒細(xì)胞上表達(dá)，IL-33通過(guò)激活巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移�；颊哐�清和滑膜液中IL-33顯著升高，與IL-1β和IL-6水平相關(guān)。應(yīng)用sST2蛋白或抗ST2抗體治療可降低膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠模型的嚴(yán)重程度。在炎癥性腸病中，與健康對(duì)照組相比，患者特別是潰瘍性結(jié)腸炎患者的IL-33水平升高。阻斷IL-33/ST2信號(hào)通路已被證明可減少活動(dòng)性疾病。ST2/IL-33信號(hào)通路與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)，患者的sST2在皮質(zhì)類固醇治療后進(jìn)一步增強(qiáng)。IL-33促進(jìn)IgA的產(chǎn)生以保護(hù)腸道微生物穩(wěn)態(tài)，控制IL-1α依賴性結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)癌癥。TR-FRET IL-33/ST2試劑盒可用于評(píng)估不同阻斷策略對(duì)IL-33與ST2結(jié)合的抑制效果。

六、IL-33在銀屑病中的作用
銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，被認(rèn)為是Th1/Th17驅(qū)動(dòng)的自身免疫疾病。大約30%的患者可能發(fā)展為銀屑病關(guān)節(jié)炎。血清IL-33水平在銀屑病患者中高于健康對(duì)照組，與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在銀屑病皮膚中檢測(cè)到IL-33 mRNA表達(dá)增加，而在特應(yīng)性皮炎皮損或正常皮膚中未檢測(cè)到。IL-33被認(rèn)為是銀屑病中的關(guān)鍵警報(bào)蛋白，持續(xù)的警報(bào)蛋白釋放刺激了Th1表型的極化，引起局部高炎癥環(huán)境。TNF-α、INF-γ和IL-17刺激IL-33的釋放，抗TNF-α治療后血清IL-33水平和IL-33 mRNA表達(dá)下調(diào)。這些結(jié)果表明IL-33的增加可能與銀屑病的發(fā)展有關(guān)，可能是一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。