通過提高腫瘤微環(huán)境中半胱氨酸濃度實(shí)現(xiàn)對NRF2激活型癌細(xì)胞精準(zhǔn)殺傷
在癌癥研究領(lǐng)域，一項(xiàng)看似反直覺的新發(fā)現(xiàn)正引發(fā)全球科研界的廣泛關(guān)注：過量攝入半胱氨酸，非但不會滋養(yǎng)癌細(xì)胞，反而能有效抑制其增殖！這一顛覆性成果發(fā)表于頂刊《Nature Metabolism》，為肺癌、食管癌、膽管癌等多種癌癥的治療，開辟了一條全新的思路。
作為人體必需的氨基酸之一，半胱氨酸在癌細(xì)胞的生存與惡性增殖中扮演著不可或缺的關(guān)鍵角色。它不僅是癌細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的核心原料，更深度參與抗氧化劑與多種代謝物的生成，對維持腫瘤細(xì)胞的氧化還原平衡、保障其持續(xù)增殖至關(guān)重要——就像癌細(xì)胞生長發(fā)育所依賴的“核心養(yǎng)料”，缺一不可。
癌癥的代謝狀態(tài)并非固定不變，而是受基因型、腫瘤組織來源、腫瘤微環(huán)境等多種因素的復(fù)雜調(diào)控，呈現(xiàn)出高度異質(zhì)性。其中，轉(zhuǎn)錄因子NRF2堪稱調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激與代謝過程的“核心指揮官”：在肺癌、食管癌、膽管癌等多種癌癥中，NRF2持續(xù)激活的現(xiàn)象極為普遍，且與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展以及治療耐藥性密切相關(guān)，成為臨床癌癥治療中亟待突破的關(guān)鍵瓶頸。
此前的科研已證實(shí)，NRF2激活的癌細(xì)胞會異常大量地?cái)z取半胱氨酸，但其背后存在一個懸而未決的關(guān)鍵謎題：這些被癌細(xì)胞“過量吞食”的半胱氨酸，最終去向何方？它們是否會對腫瘤的代謝過程產(chǎn)生影響，又會以何種方式影響癌細(xì)胞的生存？這一疑問，長期以來困擾著癌癥代謝領(lǐng)域的研究者。
2026年4月，弗雷德·哈欽森癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Metabolism》期刊上發(fā)表了題為“Excess cysteine drives conjugate formation and impairs proliferation of NRF2-activated cancer cells”的研究論文，正式揭開了這一謎題的答案，帶來了癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。
該研究揭示了一個令人意想不到的核心現(xiàn)象：在NRF2持續(xù)激活的腫瘤中，癌細(xì)胞“貪吃”半胱氨酸的特性，恰恰成為了它們的致命弱點(diǎn)。當(dāng)癌細(xì)胞過量攝入半胱氨酸時(shí)，會在細(xì)胞內(nèi)形成多種糖-半胱氨酸結(jié)合物，而這些結(jié)合物的大量產(chǎn)生，會反過來直接抑制癌細(xì)胞的增殖。這一發(fā)現(xiàn)，為肺癌、食管癌、膽管癌等多種NRF2激活型癌癥的治療，提供了全新的靶向方向。
這項(xiàng)研究徹底打破了人們對半胱氨酸與癌細(xì)胞關(guān)系的傳統(tǒng)認(rèn)知——以往，科研界普遍認(rèn)為半胱氨酸只是癌細(xì)胞生存的“必需營養(yǎng)”，而此次研究卻證實(shí)，過量攝入半胱氨酸，可成為一種全新的抗癌策略。與傳統(tǒng)“剝奪腫瘤營養(yǎng)、餓死癌細(xì)胞”的思路不同，這種新策略主張主動提高腫瘤微環(huán)境中的半胱氨酸濃度，利用癌細(xì)胞“貪吃”的特性，使其因營養(yǎng)過剩而被“撐死”，實(shí)現(xiàn)對NRF2激活型癌細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷，且不損傷正常細(xì)胞。
為了精準(zhǔn)揭示半胱氨酸對NRF2激活型腫瘤的影響機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)自主開發(fā)了一種名為非靶向同位素示蹤方法（RMA-tracing）的創(chuàng)新技術(shù)。借助這一技術(shù)，研究人員系統(tǒng)繪制出癌細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸的完整代謝圖譜，并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、小鼠腫瘤模型以及人類腫瘤樣本中，進(jìn)行了多維度、全方位的驗(yàn)證，確保研究結(jié)果的可靠性與臨床參考價(jià)值。
研究結(jié)果顯示，在NRF2激活型腫瘤中，科研團(tuán)隊(duì)共發(fā)現(xiàn)了29種半胱氨酸衍生代謝物，其中10種是此前從未被發(fā)現(xiàn)的新型糖-半胱氨酸結(jié)合物。這些結(jié)合物是半胱氨酸與葡萄糖代謝產(chǎn)物，通過非酶促反應(yīng)自然生成的。進(jìn)一步驗(yàn)證證實(shí)，這些新型結(jié)合物不僅在人類腫瘤樣本和小鼠腫瘤模型中真實(shí)存在，且在NRF2激活型腫瘤中呈現(xiàn)出顯著富集的狀態(tài)，成為抑制癌細(xì)胞增殖的關(guān)鍵物質(zhì)。
通過深入的機(jī)制研究，團(tuán)隊(duì)明確了這一現(xiàn)象背后的核心驅(qū)動邏輯——NRF2的持續(xù)激活。具體而言，NRF2會通過上調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11的表達(dá)，促使癌細(xì)胞大量攝取半胱氨酸；過量的半胱氨酸會觸發(fā)癌細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)大量糖-半胱氨酸結(jié)合物生成，而這些結(jié)合物會直接阻斷癌細(xì)胞的增殖過程，最終抑制腫瘤生長。
為進(jìn)一步驗(yàn)證這一機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)開展了一系列驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)：
（1）在NRF2激活的癌細(xì)胞中，高濃度半胱氨酸處理可顯著抑制癌細(xì)胞增殖；
（2）而當(dāng)抑制SLC7A11編碼的轉(zhuǎn)運(yùn)體xCT的活性、減少半胱氨酸攝取后，癌細(xì)胞的增殖能力可明顯恢復(fù)；
（3）此外，通過增強(qiáng)谷胱甘肽合成消耗半胱氨酸，或用丙酮酸與半胱氨酸結(jié)合降低其濃度，也能讓癌細(xì)胞的增殖能力恢復(fù)。
這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果相互印證，充分證實(shí)了NRF2激活的癌細(xì)胞“過量攝取半胱氨酸”這一特性，正是其致命弱點(diǎn)。
未來展望：膳食或藥物調(diào)控，有望落地臨床
研究團(tuán)隊(duì)表示，癌癥治療的新思路或許不在于“費(fèi)力餓死癌細(xì)胞”，而在于“巧妙利用其致命弱點(diǎn)”——通過讓癌細(xì)胞營養(yǎng)過剩，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。由于NRF2激活在多種治療耐藥的腫瘤中極為常見，且目前針對這類腫瘤缺乏有效的靶向療法，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為臨床治療帶來了新的希望：未來有望通過膳食調(diào)控或藥物干預(yù)，調(diào)節(jié)體內(nèi)半胱氨酸水平，針對性治療NRF2激活型腫瘤，讓這一創(chuàng)新策略落地臨床，惠及更多癌癥患者。
這項(xiàng)發(fā)表于《Nature Metabolism》的重磅研究，不僅清晰揭示了NRF2激活型腫瘤獨(dú)特的代謝特征，更意外發(fā)現(xiàn)“過量攝入半胱氨酸”是這類腫瘤的致命弱點(diǎn)。其核心價(jià)值在于，顛覆了傳統(tǒng)抗癌思路，提出了“以養(yǎng)殺癌”的全新策略——通過提高腫瘤微環(huán)境中的半胱氨酸濃度，實(shí)現(xiàn)對NRF2激活型癌細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷，為癌癥治療領(lǐng)域帶來了突破性進(jìn)展，也為后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
樂備實(shí)（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測以及組學(xué)分析服務(wù)的實(shí)驗(yàn)服務(wù)專家，自2018年成立以來，樂備實(shí)不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺已擴(kuò)展到單細(xì)胞測序、空間多組學(xué)、流式檢測、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細(xì)胞以及組織水平實(shí)驗(yàn)的完整檢測體系。
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