文獻解讀：揭示β-arrestin2偏向調節(jié)劑SBI-810如何改寫疼痛治療規(guī)則
疼痛發(fā)生率極高，幾乎人人在一生中都經(jīng)歷過不同程度和形式的疼痛。它不僅給患者帶來軀體痛苦，還會造成精神影響，干擾中樞神經(jīng)、循環(huán)、呼吸等多個系統(tǒng)的正常功能。
以往對于疼痛的治療方法不夠系統(tǒng)全面，難以充分滿足患者的鎮(zhèn)痛需求。阿片類藥物雖然廣泛用于術后和嚴重疼痛治療，但存在成癮風險，長期使用還可能引發(fā)多種副作用，對患者健康造成潛在威脅。因此，降低成癮風險和藥物副作用成為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物的關鍵方向。過去三十年，疼痛研究聚焦于外周感覺神經(jīng)元的離子通道，尤其是電壓門控鈉通道 Nav1.7 和 Nav1.8，但慢性疼痛的有效治療可能需要同時靶向外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
2025年5月21日，杜克大學Ru-Rong Ji團隊在Cell上發(fā)表了Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain的研究論文，該研究揭示了SBI-810作為一種arrestin偏向的神經(jīng)降壓素受體1（NTSR1）變構調節(jié)劑，可以通過外周和中樞機制發(fā)揮強效鎮(zhèn)痛作用，且具有良好的安全性和耐受性，有望成為一種有前途的非成癮性鎮(zhèn)痛藥物，為急性和慢性疼痛的治療提供新的策略。
在研究中，作者通過SBI-810調節(jié)NTSR1和βarr2可以顯著提高小鼠的機械痛閾值，抑制小鼠的急性疼痛。同時在術后疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛中，SBI-810可以通過外周和中樞機制顯著緩解疼痛。
作者利用已解析的人類結構研究了SBl-810與NTSR1的相互作用，使用分子對接和分子動力學模擬評估了SBl-810與人類NTSR1之間氫鍵的強度。相比SBI-553，研究人員發(fā)現(xiàn)SBI-810 與精氨酸166 (ARG166)的相互作用更強。在一項評估人胚腎293T (HEK293T)細胞中βarr2向NTSR1募集情況的生物發(fā)光共振能量轉移實驗中發(fā)現(xiàn)，添加NT或SBl-810均可刺激βarr2向NTSR1募集， 而NTSR1 拮抗劑SR142948A則無此作用。 SBI-810無法刺激NTSR1介導的Gq信號激活。
此外，SBl-810在拮抗NT誘導的Gq信號激活的同時， 促進NT誘導的βarr2募集。這些結果均表明SBl-810是NTSR1的βarr2偏向性激動劑。
為了評估SBI-810的鎮(zhèn)痛效果，研究團隊使用 van Frey纖維絲測試了未處理的雄性和雌性C57BL/6J小鼠的機械縮足反射閾值（PWT）。SBl-810在1小時內顯著提高了PWT, 在2小時和3小時進一步提高。因此SBl-810在基礎生理條件下能有效抑制急性疼痛。在熱板、哈格里夫斯(Hargreaves)和干冰試驗中， SBl-810還減輕了熱痛和冷痛, 而在轉棒、曠場、膠帶和棉簽試驗中SBl-810不影響運動或觸覺功能。
為進一步評估SBI-810的潛在副作用，使用激光散斑成像技術檢測了血流情況（研究人員使用了RWD的激光散斑血流成像系統(tǒng)），與NT不同，SBI-810在15和60 min顯著降低后肢灌注，鞘內注射SBI-810對血流灌注無影響。這些發(fā)現(xiàn)表明SBl-810通過NTSR1和βarr2緩解急性疼痛，且不損害運動或觸覺感覺功能。
SBI-810作為一種新型的βarr2偏向性NTSR1變構調節(jié)劑，通過外周和中樞機制有效緩解急慢性疼痛，同時規(guī)避了阿片類藥物的成癮性和副作用，為疼痛治療提供了創(chuàng)新性解決方案。未來研究需進一步優(yōu)化其藥代動力學特性并推進臨床轉化。
研究方法亮點
該工作證明SBI-810通過外周和中樞機制減輕急性和慢性疼痛，同時SBI-810與內源性神經(jīng)降壓素協(xié)同調節(jié)疼痛。通過多項動物模型實驗以及分子實驗的驗證，強調了NSTR1/βarr2通路在調節(jié)外周敏化或通過ERK/NMDAR通路在調節(jié)中樞敏化中的相互作用。
瑞沃德深耕生命科學研究領域23年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務。在該研究中，研究人員使用了瑞沃德生產的激光散斑血流成像系統(tǒng)，為實驗的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及的動物手術造模、鈣成像、電生理記錄、免疫組化以及動物行為學等實驗技術的完整解決方案。
目前產品及服務覆蓋海內外100多個國家和地區(qū)，已助力全球1000+科研院所，2500+醫(yī)院，6000+高等院校，15000+寵物醫(yī)療機構，18000+生物醫(yī)藥類企業(yè)，助力發(fā)表SCI文章14500+篇，贏得了40000+客戶的信賴和支持。
以往對于疼痛的治療方法不夠系統(tǒng)全面，難以充分滿足患者的鎮(zhèn)痛需求。阿片類藥物雖然廣泛用于術后和嚴重疼痛治療，但存在成癮風險，長期使用還可能引發(fā)多種副作用，對患者健康造成潛在威脅。因此，降低成癮風險和藥物副作用成為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物的關鍵方向。過去三十年，疼痛研究聚焦于外周感覺神經(jīng)元的離子通道，尤其是電壓門控鈉通道 Nav1.7 和 Nav1.8，但慢性疼痛的有效治療可能需要同時靶向外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
2025年5月21日，杜克大學Ru-Rong Ji團隊在Cell上發(fā)表了Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain的研究論文，該研究揭示了SBI-810作為一種arrestin偏向的神經(jīng)降壓素受體1（NTSR1）變構調節(jié)劑，可以通過外周和中樞機制發(fā)揮強效鎮(zhèn)痛作用，且具有良好的安全性和耐受性，有望成為一種有前途的非成癮性鎮(zhèn)痛藥物，為急性和慢性疼痛的治療提供新的策略。
在研究中，作者通過SBI-810調節(jié)NTSR1和βarr2可以顯著提高小鼠的機械痛閾值，抑制小鼠的急性疼痛。同時在術后疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛中，SBI-810可以通過外周和中樞機制顯著緩解疼痛。
圖1.SBI-810通過NTSR1和βarr2抑制正常小鼠的生理性疼痛
作為一種偏向性變構調節(jié)劑，SBI-810結合在NTSR1上一個與neurotensin（NT）不同的位點處。SBI-810與之前該團隊研究中SBI-553結構相同，SBI-810中的甲基取代了SBI-553環(huán)丙基環(huán)上的氟原子。作者利用已解析的人類結構研究了SBl-810與NTSR1的相互作用，使用分子對接和分子動力學模擬評估了SBl-810與人類NTSR1之間氫鍵的強度。相比SBI-553，研究人員發(fā)現(xiàn)SBI-810 與精氨酸166 (ARG166)的相互作用更強。在一項評估人胚腎293T (HEK293T)細胞中βarr2向NTSR1募集情況的生物發(fā)光共振能量轉移實驗中發(fā)現(xiàn)，添加NT或SBl-810均可刺激βarr2向NTSR1募集， 而NTSR1 拮抗劑SR142948A則無此作用。 SBI-810無法刺激NTSR1介導的Gq信號激活。
此外，SBl-810在拮抗NT誘導的Gq信號激活的同時， 促進NT誘導的βarr2募集。這些結果均表明SBl-810是NTSR1的βarr2偏向性激動劑。
為了評估SBI-810的鎮(zhèn)痛效果，研究團隊使用 van Frey纖維絲測試了未處理的雄性和雌性C57BL/6J小鼠的機械縮足反射閾值（PWT）。SBl-810在1小時內顯著提高了PWT, 在2小時和3小時進一步提高。因此SBl-810在基礎生理條件下能有效抑制急性疼痛。在熱板、哈格里夫斯(Hargreaves)和干冰試驗中， SBl-810還減輕了熱痛和冷痛, 而在轉棒、曠場、膠帶和棉簽試驗中SBl-810不影響運動或觸覺功能。
為進一步評估SBI-810的潛在副作用，使用激光散斑成像技術檢測了血流情況（研究人員使用了RWD的激光散斑血流成像系統(tǒng)），與NT不同，SBI-810在15和60 min顯著降低后肢灌注，鞘內注射SBI-810對血流灌注無影響。這些發(fā)現(xiàn)表明SBl-810通過NTSR1和βarr2緩解急性疼痛，且不損害運動或觸覺感覺功能。
圖2.SBI-810通過全身和局部給藥可減輕小鼠的術后疼痛、神經(jīng)病理性疼痛和炎癥性疼痛
同時研究團隊構建了多種疼痛模型（如SNI、切口、骨折、福爾馬林和CFA）以評估SBI-810的鎮(zhèn)痛效果。在足底切口模型中，SBI-810可以有效預防切口誘導的機械性疼痛并及時阻斷自發(fā)性疼痛。同時SBI-810在脛骨骨折模型中有效緩解了機械性疼痛、自發(fā)性疼痛和冷痛反應。在坐骨神經(jīng)損傷(SNl)模型中，SBl-810仍可逆轉損傷后1周所產生地機械性疼痛和冷痛反應。圖3.SBI-810通過抑制小鼠脊髓的突觸傳遞，經(jīng)由NTSR1和βarr2發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用
為了進一步驗證SBI-810對脊隨神經(jīng)可塑性的中樞調節(jié)作用，作者檢測了脊髓背角(SDH)中對疼痛調節(jié)至關重要的NTSR1和NTSR2的表達。研究結果表明， 調節(jié)脊髓傷害感受神經(jīng)元中的突觸傳遞、NMDAR表面表達和功能以及細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK) 激活， 是SBl-810通過βarr2介導的NTSR1信號傳導來減輕疼痛的關鍵機制。圖4.文章摘要圖
SBI-810作為一種新型的βarr2偏向性NTSR1變構調節(jié)劑，通過外周和中樞機制有效緩解急慢性疼痛，同時規(guī)避了阿片類藥物的成癮性和副作用，為疼痛治療提供了創(chuàng)新性解決方案。未來研究需進一步優(yōu)化其藥代動力學特性并推進臨床轉化。
研究方法亮點
該工作證明SBI-810通過外周和中樞機制減輕急性和慢性疼痛，同時SBI-810與內源性神經(jīng)降壓素協(xié)同調節(jié)疼痛。通過多項動物模型實驗以及分子實驗的驗證，強調了NSTR1/βarr2通路在調節(jié)外周敏化或通過ERK/NMDAR通路在調節(jié)中樞敏化中的相互作用。
瑞沃德深耕生命科學研究領域23年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務。在該研究中，研究人員使用了瑞沃德生產的激光散斑血流成像系統(tǒng)，為實驗的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及的動物手術造模、鈣成像、電生理記錄、免疫組化以及動物行為學等實驗技術的完整解決方案。
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瑞沃德散斑血流成像系統(tǒng)
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