2025年12月5日南方科技大學宋學軍團隊在Science Advances雜志發(fā)表文章揭示VPM神經元調控麻醉后蘇醒的神經環(huán)路和分子機制。

1、VPM-Glu→S1-Glu興奮性環(huán)路調控麻醉后的意識恢復
小鼠在接受腹腔注射丙泊酚或氯胺酮后記錄翻正反射和翻正反射消失的持續(xù)時間，發(fā)現在注射后15至60分鐘期間持續(xù)約45分鐘無意識狀態(tài)，該階段處于最低意識水平，無法對外界刺激作出反應（稱為最低意識狀態(tài)）。研究人員通過化學遺傳學方法慢性激活VPM神經元，發(fā)現能顯著縮短麻醉小鼠MRS持續(xù)時間，并促進其意識恢復。相反，抑制該神經元群則延長MRS持續(xù)時間，阻礙意識恢復進程。進一步電生理實驗表明，慢性激活VPM神經元可顯著減輕丙泊酚對S1神經元活動的抑制作用；而抑制VPM神經元則顯著增強丙泊酚對S1神經元活動的抑制效應。慢性激活VPM→S1環(huán)路促進麻醉小鼠的意識恢復，反之抑制該環(huán)路阻礙麻醉小鼠的意識恢復。

原位雜交實驗發(fā)現VPM腦區(qū)神經元幾乎都是VGLUT1陽性神經元。病毒示蹤實驗發(fā)現VPM興奮性神經元可與S1神經元Glu和GABA能神經元形成突觸連接。慢性激活VPM-Glu→S1-Glu興奮性環(huán)路可促進丙泊酚麻醉后的蘇醒，抑制該環(huán)路阻礙麻醉后的蘇醒。然而，慢性激活或抑制VPM-Glu→S1-GABA抑制性環(huán)路均不影響麻醉后的蘇醒。

圖1、VPM-Glu→S1-Glu興奮性環(huán)路調控麻醉后的意識恢復

2、VPM腦區(qū)EphB1-NR2B Y1472磷酸化信號調控麻醉后意識恢復過程
EphB受體（包括EphB1–B4和EphB6）是一類受體酪氨酸激酶，與N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）的亞基NR1直接發(fā)生細胞外相互作用，并可調節(jié)NR2B的磷酸化。研究人員發(fā)現處于最低意識狀態(tài)小鼠VPM腦區(qū)組織EphB1 mRNA水平顯著升高，EphB2-4和EphB6 mRNA水平并未出現變化。分生實驗發(fā)現VPM腦區(qū)組織EphB1磷酸化水平顯著升高，表明最低意識狀態(tài)下小鼠VPM腦區(qū)組織EphB1激活。利用病毒工具特異性敲低小鼠VPM腦區(qū)組織EphB1后麻醉狀態(tài)下小鼠翻正反射消失的持續(xù)時間延長，MRS持續(xù)時間延長。麻醉后小鼠VPM腦區(qū)神經元放電頻率降低，敲低EphB1后可進一步增強其抑制作用。EphB1受體競爭性拮抗劑也能發(fā)揮類似的麻醉后意識恢復延遲作用，提示VPM腦區(qū)組織ephrinB-EphB1信號激活促進麻醉后意識恢復。

利用病毒工具特異性敲低VPM-Glu→S1-Glu興奮性環(huán)路EphB1后可增強丙泊酚對VPM和S1腦區(qū)神經元活動的抑制作用，延遲小鼠蘇醒。為進一步揭示EphB1調控VPM神經元活性的分子機制，研究人員檢測蘇醒小鼠和MRS小鼠VPM腦區(qū)NMDARs 和 AMPARs亞基的表達，結果顯示， MRS 小鼠NMDA 受體亞基 NR2B 酪氨酸 1472 位點（Y1472）的磷酸化水平顯著升高。

進一步研究表明，敲低EphB1 可明顯阻斷麻醉誘導的 NR2B Y1472 磷酸化水平升高。鈣離子成像發(fā)現麻醉促進VPM神經元NMDA驅動的鈣離子內流，敲低 EphB1 可明顯阻斷這種促進作用。通過點突變NR2B Y1472方式抑制NR2B Y1472磷酸化水平后阻斷麻醉引起的VPM神經元鈣離子內流，并增強增強丙泊酚對VPM和S1神經元活動的抑制效應，MRS持續(xù)時間延長，阻礙意識恢復。

圖2、敲低 EphB1 抑制NR2B Y1472 磷酸化水平

3、VPM腦區(qū)EphB1-KCC2信號調控麻醉后意識恢復過程
VPM腦區(qū)K+/Cl−共轉運蛋白2（KCC2）泛素-蛋白酶體降解已被證明是麻醉后意識恢復的共同機制。丙泊酚麻醉后VPM腦區(qū)KCC2蛋白表達下調，KCC2泛素化水平升高，抑制鉀離子驅動的氯離子內流。而敲低EphB1則能顯著阻斷丙泊酚誘導的上述變化,提示敲低EphB1影響KCC2功能。抑制NR2B Y1472磷酸化不能逆轉麻醉誘導的KCC2蛋白下調；同樣，過表達穩(wěn)定的KCC2突變體(T1007A)也無法改變麻醉后NR2B Y1472的磷酸化水平，即EphB1 -NR2B Y1472磷酸化信號與EphB1 -KCC2信號調控麻醉后蘇醒過程是獨立的。
 

圖3、EphB1調控麻醉后蘇醒的兩條獨立分子信號

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