應激通過肝-腦代謝紊亂誘發(fā)抑郁樣行為的分子機制
2025年9月23日華中科技大學陳建國/王芳/吳鵬飛團隊在Cell Metabolism雜志發(fā)表文章發(fā)現(xiàn)慢性應激引起肝源性乙酸減少，擾亂星形膠質細胞PD-L1信號，引起小膠質細胞炎癥反應，誘發(fā)抑郁樣行為。
1、慢性社會挫敗應激誘導葡萄糖向乙酸的代謝轉變以驅動肝臟乙酰輔酶A生成
慢性社會挫敗應激（CSDS）是一種應用廣泛的抑郁樣行為模型。在經(jīng)歷慢性社會挫敗應激后，易感小鼠（存在顯著社交障礙）的肝臟能量代謝發(fā)生顯著紊亂，表現(xiàn)為丙酮酸、乙酰輔酶A和乙酸水平下降，同時檸檬酸水平降低，線粒體復合物 I 和 III 表達減少，并伴隨 ATP 含量下降。肝臟中�；o酶A 合成酶短鏈家族成員2 （ACSS2，促進乙酰輔酶A合成的酶）蛋白水平升高。相關性分析顯示，肝臟乙酸、檸檬酸和 ATP 水平均與社會接觸比率呈正相關。體外實驗發(fā)現(xiàn)，易感小鼠乙酸依賴的乙酰輔酶A合成速率升高，提示存在向乙酸依賴性乙酰輔酶A合成的代謝轉變。
圖1、慢性應激誘導葡萄糖向乙酸的代謝轉變以驅動肝臟乙酰輔酶A生成
2、應激通過轉錄抑制 ACOT12 降低肝臟乙酸輸出并增加應激易感性
ACOT12是主要的乙酰CoA水解酶，通過水解產(chǎn)生乙酸鹽，在肝臟中高表達。分子實驗發(fā)現(xiàn)應激易感小鼠在肝臟和結腸中ACOT12表達顯著降低。利用病毒工具 過表達肝臟 ACOT12能夠恢復 CSDS 誘導的肝臟及血漿乙酸下降，并改善抑郁樣行為；相反，ACOT12 敲低降低血漿乙酸水平并誘發(fā)抑郁樣行為。在閾下社會挫敗應激下，ACOT12 敲低導致血漿乙酸下降、社交回避和快感缺失，而乙酸補充可逆轉這些變化。
乙酰輔酶A通過組蛋白乙�；{控基因轉錄。應激敏感小鼠腹側海馬（vHip）H3K9ac和H3K27ac乙�；鞍姿斤@著降低，敲低肝臟ACOT12后也能引起類似的乙�；鞍姿阶兓� 。補充乙酸鹽后可特異性升高vHip組蛋白乙�；�，但不影響前額葉皮層、杏仁核、伏隔核、前扣帶皮層、紋狀體等腦區(qū)組蛋白乙�；健４送�，應激敏感小鼠vHip腦區(qū)ACSS2蛋白水平也降低。
圖2、應激通過轉錄抑制 ACOT12 降低肝臟乙酸輸出并增加應激易感性
3、乙酸通過促進腹側海馬星膠PD-L1 信號通路發(fā)揮抗抑郁作用
單細胞測序實驗發(fā)現(xiàn)在敲低肝臟ACOT12和慢性應激引起共同顯著變化的基因中Cd274（該基因編碼細胞程序性死亡配體1-PD-L1 ）表達下降。vHip局部注射重組 PD-L1 蛋白在 CSDS 易感小鼠中產(chǎn)生抗抑郁樣作用；乙酸處理可特異性上調 vHip 中星形膠質細胞PD-L1 蛋白表達。通過在 vHip 中雙側注射抗 PD-L1 單抗阻斷 PD-L1，乙酸的抗抑郁作用被消除，表明 PD-L1 是乙酸抗抑郁作用的關鍵介質。免疫熒光顯示， CSDS 易感小鼠的 vHip 星形膠質細胞中 PD-L1 表達下降，而 PD-1 表達未變。進一步實驗表明，誘導 vHip 星形膠質細胞凋亡可阻斷乙酸在懸尾和強迫游泳測試中的抗抑郁效應。
CSDS 易感小鼠以及肝臟 ACOT12 敲低小鼠在vHip中表現(xiàn)出小膠質細胞活化表型，包括體積增大、樹突分支縮短、分支和終末點減少，以及樹突片段和交點下降；這些形態(tài)學改變可通過外源性 PD-L1 注射得到緩解。同時，PD-L1 處理降低了易感小鼠及 ACOT12 敲低小鼠 vHip 中促炎小膠質細胞標記 iNOS 水平。功能上，CSDS 導致的 GABA 能功能障礙（mIPSCs 振幅下降）也可被 PD-L1 注射恢復，而頻率和 mEPSCs 未受影響。
圖3、乙酸通過促進腹側海馬 星膠PD-L1 信號通路發(fā)揮抗抑郁作用
總結：
本文發(fā)現(xiàn)慢性社會挫敗應激導致肝臟乙酰輔酶A代謝發(fā)生改變，肝源性乙酸減少，星形膠質細胞 PD-L1 表達受抑，從而擾亂 PD-1/PD-L1 免疫檢查點信號，引起小膠質細胞炎癥活化并誘發(fā)抑郁樣行為。
參考文獻：Cao et al., Hepatic acetyl-CoA metabolism modulates neuroinflammation and depression susceptibility via acetate,
Cell Metabolism (2025)https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.08.010
創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。
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