GSK兩款疫苗Arexvy、Shingrix處方的比較及處方中糖類保護(hù)劑的區(qū)別
2023年5月3日，葛蘭素史克（GSK）宣布其呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Arexvy獲FDA批準(zhǔn)上市，是全球首款獲批上市的RSV疫苗。
2017年10月，GSK開發(fā)的非活重組帶狀皰疹病毒糖蛋白E疫苗（Shingrix）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于50歲以上人群預(yù)防帶狀皰疹病毒。
其制劑處方分別如下：
呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Arexvy
同為GSK推出的疫苗產(chǎn)品，Arexvy與Shingrix有很多相似之處，比如均使用GSK專有的佐劑AS01系列。均選擇重組病毒糖蛋白作為抗原，均為凍干粉劑型（佐劑為懸液，單獨裝瓶），其制劑處方中，均選擇了磷酸鹽緩沖體系，以及吐溫80作為表面活性劑，等等。
相比之下，二者處方中糖類保護(hù)劑的不同就變得非常突出。17年的Shingrix處方中使用蔗糖作為保護(hù)劑，23年獲批的Arexvy則已經(jīng)將蔗糖替換為了海藻糖。這又是為什么呢？
1. 糖類作為保護(hù)劑廣泛應(yīng)用于蛋白類制劑中
幾乎所有蛋白類制劑（單抗、多抗、ADC、重組蛋白疫苗等）處方中都會添加糖類作為保護(hù)劑。這是因為糖類可以通過不同作用機(jī)制，在液體、凍干粉等不同劑型中，為蛋白質(zhì)提供保護(hù)作用，從而提升制劑長期穩(wěn)定性。
糖類保護(hù)劑中，應(yīng)用最多的種類是蔗糖和海藻糖。據(jù)統(tǒng)計，在所有FDA批準(zhǔn)上市的抗體藥物中，超過50%添加蔗糖作為保護(hù)劑，超過25%的品種則選擇海藻糖作為保護(hù)劑。
2. 海藻糖對比蔗糖的優(yōu)勢
蔗糖與海藻糖均為非還原性雙糖，無需擔(dān)心還原基團(tuán)可能導(dǎo)致的褐變反應(yīng)。
對比蔗糖，海藻糖有以下幾項優(yōu)勢：
①水解穩(wěn)定性好
雖然同為雙糖，但海藻糖糖苷鍵自由能遠(yuǎn)低于蔗糖，導(dǎo)致海藻糖水解速率顯著低于蔗糖，這也從機(jī)理上解釋了為什么蔗糖在冷凍或干燥過程中有發(fā)生水解的報道，而海藻糖則沒有。
②耐受酸性環(huán)境
有蔗糖在弱酸性環(huán)境下發(fā)生水解的報道，而海藻糖可耐受pH 3.0的酸性環(huán)境。
③粘度高
海藻糖相比于其他糖類有更多氫鍵結(jié)合水，形成氫鍵的能力更強(qiáng)，更容易與水分子結(jié)合。這使得在低含水量的劑型中（如凍干粉含水量一般＜1%），選擇海藻糖的制劑更不容易水解。
④低吸濕性
海藻糖具有更低的吸濕性，可提升凍干制劑在儲存過程中的長期穩(wěn)定性。
⑤高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度
對于凍干制劑，其二次干燥階段的干燥溫度不得高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，否則會出現(xiàn)塌陷現(xiàn)象。海藻糖的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于蔗糖，因此，選擇海藻糖作為凍干保護(hù)劑，可在工藝允許范圍內(nèi)選擇更高的二次干燥溫度，從而提升凍干效率，降低凍干成本。
⑥用量
相比蔗糖，海藻糖通常能夠以更低的濃度達(dá)成保護(hù)效果。以GSK兩款疫苗為例，Shingrix中蛋白抗原/蔗糖的比例是50μg/20 mg，而Arexvy中蛋白抗原/海藻糖的比例是120μg/14.7 mg。
3. 小結(jié)
海藻糖作為新型糖類保護(hù)劑，對生物體和生物膜、蛋白質(zhì)等具有突出的保護(hù)作用。憑借優(yōu)良的抗干燥、抗高溫、抗冷凍等特性，海藻糖已經(jīng)成為新型疫苗、抗體藥物、核酸藥物、細(xì)胞和基因治療制劑、活體細(xì)胞凍存等制劑中的重要保護(hù)劑。以抗體偶聯(lián)藥物為例，其處方中選擇海藻糖作為保護(hù)劑的比例遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)單抗藥物。
艾偉拓長期穩(wěn)定供應(yīng)注射級海藻糖、蔗糖、TRIS/TRIS-HCl、HEPES等生物保護(hù)劑與緩沖鹽，GMP條件生產(chǎn)，中美雙報，供注射用，超低內(nèi)毒素，DNase& RNase free，符合國際主流藥典標(biāo)準(zhǔn)，助力重組蛋白疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、脂質(zhì)體、單雙抗、抗體偶聯(lián)藥物等生物制劑的研發(fā)生產(chǎn)與中外申報！
2017年10月，GSK開發(fā)的非活重組帶狀皰疹病毒糖蛋白E疫苗（Shingrix）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于50歲以上人群預(yù)防帶狀皰疹病毒。
其制劑處方分別如下：
呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Arexvy
| 單劑量體積（重溶后） | 0.5 mL |
| 重組RSVPreF3抗原 | 120 μg |
| MPL | 25μg |
| QS -21 | 25μg |
| DOPC | 0.5 mg |
| 膽固醇 | 0.125 mg |
| 海藻糖 | 14.7 mg |
| 氯化鈉 | 4.4 mg |
| 磷酸二氫鉀 | 0.83 mg |
| 磷酸氫二鉀 | 0.26 mg |
| 磷酸氫二鈉 | 0.15 mg |
| 吐溫80 | 0.18 mg |
帶狀皰疹病毒疫苗Shingrix
| 單劑量體積（重溶后） | 0.5 mL |
| 重組gE抗原 | 50 μg |
| MPL | 50μg |
| QS -21 | 50μg |
| DOPC | 1 mg |
| 膽固醇 | 0.25 mg |
| 蔗糖 | 20 mg |
| 氯化鈉 | 4.385 mg |
| 磷酸二氫鉀 | 0.54 mg |
| 磷酸二氫鈉 | 0.16 mg |
| 磷酸氫二鈉 | 0.15 mg |
| 磷酸氫二鉀 | 0.116 mg |
| 吐溫80 | 0.08 mg |
同為GSK推出的疫苗產(chǎn)品，Arexvy與Shingrix有很多相似之處，比如均使用GSK專有的佐劑AS01系列。均選擇重組病毒糖蛋白作為抗原，均為凍干粉劑型（佐劑為懸液，單獨裝瓶），其制劑處方中，均選擇了磷酸鹽緩沖體系，以及吐溫80作為表面活性劑，等等。
相比之下，二者處方中糖類保護(hù)劑的不同就變得非常突出。17年的Shingrix處方中使用蔗糖作為保護(hù)劑，23年獲批的Arexvy則已經(jīng)將蔗糖替換為了海藻糖。這又是為什么呢？
1. 糖類作為保護(hù)劑廣泛應(yīng)用于蛋白類制劑中
幾乎所有蛋白類制劑（單抗、多抗、ADC、重組蛋白疫苗等）處方中都會添加糖類作為保護(hù)劑。這是因為糖類可以通過不同作用機(jī)制，在液體、凍干粉等不同劑型中，為蛋白質(zhì)提供保護(hù)作用，從而提升制劑長期穩(wěn)定性。
糖類保護(hù)劑中，應(yīng)用最多的種類是蔗糖和海藻糖。據(jù)統(tǒng)計，在所有FDA批準(zhǔn)上市的抗體藥物中，超過50%添加蔗糖作為保護(hù)劑，超過25%的品種則選擇海藻糖作為保護(hù)劑。
2. 海藻糖對比蔗糖的優(yōu)勢
蔗糖與海藻糖均為非還原性雙糖，無需擔(dān)心還原基團(tuán)可能導(dǎo)致的褐變反應(yīng)。
對比蔗糖，海藻糖有以下幾項優(yōu)勢：
①水解穩(wěn)定性好
雖然同為雙糖，但海藻糖糖苷鍵自由能遠(yuǎn)低于蔗糖，導(dǎo)致海藻糖水解速率顯著低于蔗糖，這也從機(jī)理上解釋了為什么蔗糖在冷凍或干燥過程中有發(fā)生水解的報道，而海藻糖則沒有。
②耐受酸性環(huán)境
有蔗糖在弱酸性環(huán)境下發(fā)生水解的報道，而海藻糖可耐受pH 3.0的酸性環(huán)境。
③粘度高
海藻糖相比于其他糖類有更多氫鍵結(jié)合水，形成氫鍵的能力更強(qiáng)，更容易與水分子結(jié)合。這使得在低含水量的劑型中（如凍干粉含水量一般＜1%），選擇海藻糖的制劑更不容易水解。
④低吸濕性
海藻糖具有更低的吸濕性，可提升凍干制劑在儲存過程中的長期穩(wěn)定性。
⑤高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度
對于凍干制劑，其二次干燥階段的干燥溫度不得高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，否則會出現(xiàn)塌陷現(xiàn)象。海藻糖的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于蔗糖，因此，選擇海藻糖作為凍干保護(hù)劑，可在工藝允許范圍內(nèi)選擇更高的二次干燥溫度，從而提升凍干效率，降低凍干成本。
⑥用量
相比蔗糖，海藻糖通常能夠以更低的濃度達(dá)成保護(hù)效果。以GSK兩款疫苗為例，Shingrix中蛋白抗原/蔗糖的比例是50μg/20 mg，而Arexvy中蛋白抗原/海藻糖的比例是120μg/14.7 mg。
3. 小結(jié)
海藻糖作為新型糖類保護(hù)劑，對生物體和生物膜、蛋白質(zhì)等具有突出的保護(hù)作用。憑借優(yōu)良的抗干燥、抗高溫、抗冷凍等特性，海藻糖已經(jīng)成為新型疫苗、抗體藥物、核酸藥物、細(xì)胞和基因治療制劑、活體細(xì)胞凍存等制劑中的重要保護(hù)劑。以抗體偶聯(lián)藥物為例，其處方中選擇海藻糖作為保護(hù)劑的比例遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)單抗藥物。
艾偉拓長期穩(wěn)定供應(yīng)注射級海藻糖、蔗糖、TRIS/TRIS-HCl、HEPES等生物保護(hù)劑與緩沖鹽，GMP條件生產(chǎn)，中美雙報，供注射用，超低內(nèi)毒素，DNase& RNase free，符合國際主流藥典標(biāo)準(zhǔn)，助力重組蛋白疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、脂質(zhì)體、單雙抗、抗體偶聯(lián)藥物等生物制劑的研發(fā)生產(chǎn)與中外申報！
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