一、引言
KRAS基因作為人類癌癥中最常見(jiàn)的突變癌基因之一，長(zhǎng)期以來(lái)因其蛋白結(jié)構(gòu)特點(diǎn)被視為“不可成藥”靶點(diǎn)。直至近年，靶向KRAS G12C亞型的共價(jià)抑制劑取得突破，為特定患者群體帶來(lái)臨床獲益。然而，KRAS G12C僅占非小細(xì)胞肺癌中部分突變類型，在胰腺癌和結(jié)直腸癌中更為常見(jiàn)的KRAS G12D、G12V等亞型仍缺乏有效靶向藥物。面對(duì)種類繁多的KRAS突變，針對(duì)每種亞型研發(fā)特異性抑制劑面臨巨大挑戰(zhàn)，開(kāi)發(fā)能夠廣譜抑制多種KRAS突變的新型策略成為研究熱點(diǎn)。SOS1作為KRAS激活過(guò)程中的關(guān)鍵鳥(niǎo)苷酸交換因子（GEF），在突變型KRAS的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮核心調(diào)控作用，因此成為廣譜KRAS抑制策略的理想靶點(diǎn)。人KRAS G12D & SOS1 Binding 試劑盒(GDP load)為研究SOS1抑制劑與不同KRAS突變亞型的相互作用提供了標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)工具。

二、SOS1在KRAS信號(hào)通路中的核心調(diào)控作用
在正常細(xì)胞中，KRAS蛋白的活性受到鳥(niǎo)苷酸交換因子（GEF）和GTP酶激活蛋白（GAP）的精密調(diào)控，在激活態(tài)與失活態(tài)之間循環(huán)往復(fù)。SOS1作為最重要的鳥(niǎo)苷酸交換因子之一，催化KRAS從GDP結(jié)合狀態(tài)向GTP結(jié)合狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，是KRAS信號(hào)通路啟動(dòng)的關(guān)鍵步驟。當(dāng)上游信號(hào)通路被激活時(shí)，SOS1被招募至細(xì)胞膜，與KRAS-GDP結(jié)合并促進(jìn)其裝載GTP，形成KRAS-GTP復(fù)合物激活下游MAPK等信號(hào)通路。同時(shí)，KRAS-GTP復(fù)合物可與SOS1上的別構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，通過(guò)正反饋機(jī)制增強(qiáng)SOS1活性，進(jìn)一步放大信號(hào)輸出。

在KRAS突變細(xì)胞中，這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)生顯著改變。突變型KRAS通過(guò)降低自身GTP酶活性，限制NF1等GTP酶激活蛋白對(duì)其的負(fù)向調(diào)控，使得SOS1介導(dǎo)的激活作用占據(jù)主導(dǎo)地位，成為突變KRAS信號(hào)傳導(dǎo)的中心樞紐。因此，靶向SOS1相當(dāng)于摘除KRAS通路的“起搏器”，可廣譜抑制多種依賴SOS1激活的KRAS突變類型。

三、SOS1選擇性抑制劑的研發(fā)與作用機(jī)制
基于對(duì)SOS1在KRAS信號(hào)通路中核心地位的認(rèn)識(shí)，研究人員通過(guò)高通量篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，從大規(guī)模化合物庫(kù)中優(yōu)選出高選擇性SOS1抑制劑（如BI-3406、BAY-293）。該抑制劑可與SOS1的催化口袋特異性結(jié)合，具有極高的親和力，在蛋白水平上即可有效阻斷SOS1與多種KRAS突變體的相互作用。

晶體結(jié)構(gòu)研究顯示，該抑制劑分子嵌入SOS1催化口袋，與關(guān)鍵氨基酸殘基形成穩(wěn)定相互作用，從而競(jìng)爭(zhēng)性阻斷SOS1與KRAS的結(jié)合。在細(xì)胞水平上，該抑制劑對(duì)攜帶KRAS G12C、G12D、G12S、G13D等常見(jiàn)突變的癌細(xì)胞均能有效抑制RAS-GTP的合成，半數(shù)有效濃度（IC50）在納摩爾級(jí)別。值得注意的是，該抑制劑對(duì)KRAS野生型細(xì)胞無(wú)明顯抑制作用，體現(xiàn)了對(duì)突變依賴狀態(tài)的精準(zhǔn)靶向特性。

人KRAS G12D & SOS1 Binding 試劑盒在廣譜KRAS靶向治療研究中的應(yīng)用-南京優(yōu)愛(ài)(UA BIO), 重組蛋白專家