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ADC研發(fā)怕肺毒性 “突襲”，傳統(tǒng)模型根本測不準！Epithelix和FluoSphera聯(lián)手打造人源肺泡體外模型，還原肺泡-腫瘤互動，一鍵同步測ADC肺毒性+抗癌療效，準確揪出風險，給 ADC 研發(fā)上道“安全鎖”！細節(jié)請往下看~

一、ADC人源肺泡體外模型構建背景
抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）是一類快速發(fā)展的靶向癌癥治療藥物，由單克隆抗體、載荷藥物和連接子三部分組成。該藥物與靶抗原結合后被細胞內吞，隨后釋放載荷藥物發(fā)揮治療作用。但載荷藥物若從腫瘤細胞中提前釋放或擴散，會對健康組織產生毒性旁觀者效應。

曲妥珠單抗德魯替康（T-DXd）是一種靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的抗體藥物偶聯(lián)物，臨床治療效果確切，但在高達15%的患者中會引發(fā)間質性肺病（ILD）——這是一種累及肺泡組織損傷的嚴重不良反應。由于動物模型往往無法檢測到這類毒性反應，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）現(xiàn)建議采用基于人類生物學的新型體外實驗系統(tǒng)開展研究。

為滿足這一需求，Epithelix與FluoSphera聯(lián)合開發(fā)了一套系統(tǒng)性體外實驗模型，將重組人肺泡組織模型AlveolAir與包封的HER2陽性腫瘤球狀體相結合，實現(xiàn)了肺組織與腫瘤的體外相互作用模擬。研究人員分別采用具有較高間質性肺病風險的T-DXd和低風險的曲妥珠單抗恩坦辛（T-DM1）進行測試，該系統(tǒng)成功捕捉到兩種藥物的抗癌效果及截然不同的肺組織反應。

圖1：T-DXd和T-DM1的作用機制

二、靶向檢測的整合策略：兩項技術，一套體系
血液循環(huán)在機體遠端器官的連接中發(fā)揮核心作用。就抗體藥物偶聯(lián)物而言，其作用不僅發(fā)生在靶標部位（腫瘤），也可能在肺等脫靶器官產生效應。為解決這一問題，Epithelix與FluoSphera聯(lián)合開發(fā)了共培養(yǎng)實驗模型，可在體外模擬器官間的相互作用。Epithelix提供功能性肺泡模型AlveolAir，該模型采用原代人Ⅰ/Ⅱ型肺泡上皮細胞與內皮細胞，通過氣液界面培養(yǎng)構建；FluoSphera則借助細胞包封技術賦予系統(tǒng)全身性研究能力，可將多種人體組織包封于可滲透、顏色編碼的微囊中共培養(yǎng)。本研究中，研究人員將HER2陽性的SK-BR-3乳腺癌細胞（疾病模型）包封于空心海藻酸鹽微囊中開展實驗。

圖2：AlveolAir模型（Ⅱ型肺泡上皮細胞、Ⅰ型肺泡上皮細胞、內皮細胞）→多指標讀數檢測熒光球技術（HER2陽性乳腺癌細胞SK-BR-3）→肺泡上皮細胞、內皮細胞、包封的SK-BR-3細胞

采用10nM或125nM的T-DXd或T-DM1進行干預

圖3：T-DXd或T-DM1干預人源肺泡體外模型。整體毒性，白介素-8（IL-8）；特異性毒性，組織完整性、跨上皮細胞電阻抗（TEER）；遺傳毒性，γ-組蛋白2AX（γ-H2AX）

三、T-DXd、T-DM1處理人源肺泡體外模型實驗結果
1.AlveolAir模型的整體細胞毒性

圖4：在無SK-BR-3腫瘤球狀體的情況下，T-DM1未表現(xiàn)出細胞毒性；而T-DXd即使尚未被腫瘤細胞內吞，仍會呈現(xiàn)劑量依賴性的毒性效應（n=3，平均值±標準誤）。

2.共培養(yǎng)模型中的炎癥反應

圖5：與T-DM1不同，即使在無SK-BR-3腫瘤球狀體的條件下，T-DXd仍能以劑量依賴性方式誘導AlveolAir模型分泌白介素-8（n=3，平均值±標準誤）。值得注意的是，HER2僅在SK-BR-3細胞中表達，在AlveolAir模型中無表達。

3.AlveolAir模型的組織完整性

圖6：（上）僅T-DXd會對肺泡上皮組織造成損傷，低劑量下，SK-BR-3腫瘤球狀體的存在會加劇該損傷效應（n=3，平均值±標準誤）；（下）在共培養(yǎng)體系中，T-DXd還會以劑量依賴性方式造成肺泡內皮細胞的DNA雙鏈斷裂。

4.對SK-BR-3腫瘤球狀體的抗癌效應

圖7：與T-DXd相比，T-DM1誘導SK-BR-3細胞凋亡的效果更明顯；而AlveolAir模型的存在，會在高濃度下增強T-DXd的抗癌活性。

鈣黃綠素-AM僅在代謝活躍的細胞中發(fā)熒光，實驗結果顯示，T-DXd主要發(fā)揮細胞抑制作用，而T-DM1則表現(xiàn)為細胞毒性。在評估DNA雙鏈斷裂情況時，T-DXd處理引發(fā)的效應增強現(xiàn)象尤為明顯，這與其載荷藥物的作用機制一致。

四、ADC肺毒性體外模型研究核心結論
Epithelix與FluoSphera聯(lián)合開發(fā)了一套穩(wěn)定、微型化的人體體外模型，可實現(xiàn)器官間相互作用的體外重建。該模型能夠同時從功能和結構層面，評估抗體藥物偶聯(lián)物的抗癌療效及間質性肺病發(fā)生風險。

本研究揭示了上述效應背后的多種作用機制：

1. 旁觀者效應：被SK-BR-3腫瘤球狀體內吞的T-DXd釋放載荷藥物，破壞AlveolAir模型中的肺組織完整性，并誘導DNA斷裂；

2. 直接肺毒性：T-DXd可通過非特異性內吞或細胞外裂解的方式直接作用于肺組織，引發(fā)炎癥反應，這與已有研究報道一致；

3. 療效差異：T-DXd發(fā)揮細胞抑制作用，而T-DM1表現(xiàn)為細胞毒性；有趣的是，AlveolAir模型的存在會增強T-DXd的抗癌效應。

上海曼博生物醫(yī)藥科技有限公司是Epithelix正式授權的中國代理商。曼博作為中國器官芯片（OOC）領域的專業(yè)服務者與資源整合方，專注于連接國際前沿技術與本土產業(yè)需求，Epithelix與曼博目前代理的CNBio微流控器官芯片有案例和數據產出，已證明其在NAMs與MPS/OOC領域的可靠性。如果您想進行呼吸系統(tǒng)的相關研究，缺少可靠的肺模型、冷凍原代的細胞，可點擊訪問曼博生物官網咨詢Epithelix人原代肺細胞。

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參考文獻
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