51微米級高分辨率光聲成像技術點亮視網膜神經激活新方向
視網膜退行性疾病是導致失明的主要原因，且目前缺乏有效療法。視網膜假體旨在通過刺激視網膜中殘存的神經元來恢復部分視覺功能。本項研究提出并驗證了一種創(chuàng)新的“光聲視網膜刺激”技術。研究團隊設計了一種基于聚二甲基硅氧烷（PDMS）和碳材料的柔性薄膜，該薄膜可將近紅外激光脈沖轉換為高度局域化的超聲場，從而精準刺激視網膜中對機械力敏感的細胞，成功在退化的視網膜中調控了神經活動并激活了下游視覺通路。
這項重要研究由Audrey Leong, Yueming Li, Thijs R. Ruikes 等人共同完成。研究成果以論文《A flexible photoacoustic retinal prosthesis》的形式在線發(fā)表于期刊《Nature Communications》。
重要發(fā)現(xiàn)
本研究系統(tǒng)性地開發(fā)并驗證了一種用于視覺修復的新型光聲視網膜假體，其核心發(fā)現(xiàn)涵蓋材料設計、體外體內有效性驗證及生物安全性評估。
研究團隊成功制備了兩種柔性光聲轉換薄膜。一種是“三明治”結構的PDMS/蠟燭煙灰（CS）/PDMS薄膜，厚度約為115微米；另一種是均勻混合的PDMS-碳納米管（CNT）薄膜，厚度約為40微米。這兩種薄膜的核心工作原理是“光聲效應”：當1030納米波長的近紅外納秒脈沖激光照射薄膜時，其中的碳材料（CS或CNT）會吸收光能并產生瞬時熱膨脹，從而在薄膜周圍激發(fā)出超聲波。
這種設計巧妙地結合了光學激發(fā)的高空間可控性與超聲波對神經組織的有效刺激能力。關鍵的技術參數(shù)包括：激光脈沖能量在7微焦時，薄膜在0.9毫米距離處可產生146.2千帕的峰峰值聲壓；在通過50微米光纖進行點照射時，產生的超聲場橫向分辨率（半高全寬）可達51-56微米，這為實現(xiàn)高精度視網膜刺激奠定了基礎。此外，測量表明在最大激光功率照射下，薄膜表面的溫升低于0.52°C，遠低于可能引起熱神經調制或組織損傷的閾值，確保了刺激過程的安全性。
02從體外到體內：有效激活健康與退化視網膜研究首先在體外視網膜模型上驗證了光聲刺激的有效性。將薄膜置于離體的健康（Long-Evans, LE）大鼠和感光細胞退化（P23H）大鼠的視網膜下，用激光照射薄膜并記錄視網膜神經節(jié)細胞（RGCs）的電活動。
體外有效性：在健康視網膜中，高達78%的RGCs對光聲刺激產生響應，且主要為興奮性響應（92%），平均響應延遲為51毫秒。在退化的P23H視網膜中，盡管響應比例（39%）和強度低于健康視網膜，但光聲刺激同樣能有效調制RGCs的活動，證明了退化視網膜仍保留對超聲刺激的敏感性。通過藥理學阻斷實驗（如使用L-AP4阻斷感光細胞與雙極細胞間的信號傳遞），研究人員發(fā)現(xiàn)，感光細胞是產生快速響應（延遲<45毫秒）的主要貢獻者，而內視網膜的細胞也參與了響應過程。
空間分辨率：通過移動激光刺激點并繪制RGCs的響應圖譜，研究發(fā)現(xiàn)響應的RGCs主要聚集在激光照射點周圍。在距離刺激點中心100微米范圍內，約70%以上的RGCs被調制，而在400微米處，該比例降至14%以下，證實了光聲刺激具有高度的空間局域性。
體內視覺通路激活：研究進一步在活體大鼠視網膜下植入毫米尺寸的光聲薄膜。通過功能超聲成像技術監(jiān)測大腦視覺通路中上丘的神經活動。結果表明，對植入薄膜進行光聲刺激，能夠成功引發(fā)對側上丘區(qū)域腦血容量的顯著增加，其激活強度和范圍與使用可見光（595納米）直接刺激健康視網膜所產生的效果相當。而直接使用相同參數(shù)的1030納米激光照射視網膜（無薄膜）則無法引發(fā)顯著的上丘激活，排除了激光本身直接刺激視網膜的可能性。
03生物相容性與安全性評估對植入薄膜的大鼠進行長達數(shù)月的隨訪，通過眼底成像、光學相干斷層掃描和免疫組織化學分析評估生物安全性。研究發(fā)現(xiàn)，植入物在視網膜下位置穩(wěn)定，未引起嚴重的急性炎癥或視網膜撕裂。在健康LE大鼠中，由于植入物將感光細胞層與視網膜色素上皮層物理分離，導致植入點上方的感光細胞發(fā)生局部退化，這反而在健康眼中創(chuàng)造了一個局部的視網膜退化模型。而在原本就已退化的P23H大鼠中，植入點上方的視網膜厚度保持穩(wěn)定。盡管在植入點觀察到了激活的小膠質細胞，但植入物周圍區(qū)域未出現(xiàn)廣泛的炎癥反應。這些數(shù)據(jù)共同支持了該柔性光聲薄膜具有良好的短期生物相容性。
創(chuàng)新與亮點
本研究的核心創(chuàng)新在于提出并實證了“光聲視網膜假體”這一全新范式，它巧妙融合了光學與聲學的優(yōu)勢，為視覺修復領域帶來了突破性的解決方案。
解決高分辨率與寬視野難以兼得的難題：現(xiàn)有的電刺激視網膜假體（如PRIMA）雖能實現(xiàn)約100微米的分辨率，但視野受限；而非侵入的聚焦超聲刺激雖能覆蓋較廣區(qū)域，但其二維陣列的“像素”密度和分辨率提升面臨瓶頸。本研究的創(chuàng)新之處在于，利用連續(xù)的光聲薄膜作為“屏幕”，將刺激的“像素”定義權交給了入射的激光圖案。理論上，通過數(shù)字微鏡器件結合多芯光纖，可以將超過百萬像素的激光圖案投射到薄膜上，從而實現(xiàn)極高的空間分辨率與超大視野的兼得。本研究已驗證了基于單點激光的51微米級超聲聚焦能力，為未來實現(xiàn)高精度視覺重建奠定了物理基礎。
開創(chuàng)“光控聲”精準神經刺激新方法：在生物成像與調控領域，如何無創(chuàng)、精準地刺激深部組織神經元一直是重大挑戰(zhàn)。本研究將光聲成像的“逆向”過程應用于神經刺激。它使用近紅外激光（組織穿透性好）遠程激發(fā)植入薄膜，在目標位置（視網膜）原位產生高度局域化的超聲波，從而精準刺激機械敏感性細胞。這種方法的刺激壓力閾值（0.05 MPa）比此前報道的基于體外換能器的超聲視網膜刺激低兩個數(shù)量級，且機械指數(shù)和熱效應均符合FDA眼科超聲設備的安全指南，在“精準”與“安全”之間取得了優(yōu)異平衡。
在光學生物醫(yī)療領域展現(xiàn)巨大應用價值：這項技術的價值直接體現(xiàn)在為無數(shù)因視網膜色素變性、老年性黃斑變性等疾病失明的患者，提供了一種潛在的、具有高視覺銳度恢復前景的新療法。其柔性薄膜植入物更符合眼球解剖結構，可能減少排異反應。與需要復雜導線和外部攝像頭的傳統(tǒng)電子假體相比，光聲假體系統(tǒng)外部設備可能更簡化（主要為激光投射系統(tǒng)）。未來，結合先進的激光掃描與圖案投射技術，有望為患者恢復具有實用價值的高分辨率中心視力，極大地提升生活質量。這項研究不僅為視覺修復開辟了新路徑，其“光控聲”的精準刺激范式也為神經科學研究和神經疾病治療提供了新的工具思路。總結與展望
本研究成功開發(fā)了一種柔性光聲視網膜假體，通過實驗證明其能夠利用近紅外激光在視網膜原位產生局域化超聲波，有效調控退化視網膜的神經活動并激活大腦視覺通路，同時具備良好的生物安全性。這項技術融合了光學的高分辨操控與超聲的深部刺激優(yōu)勢，為下一代高精度、大視野視覺修復假體提供了創(chuàng)新性的解決方案。展望未來，研究需進一步探索長期植入的安全性與穩(wěn)定性、視網膜機械敏感性的長期適應機制，并開發(fā)多像素激光投射系統(tǒng)以在更大動物模型乃至人體中驗證其恢復功能性視覺的潛力，最終推動這項技術走向臨床，造福廣大失明患者。
聲明：本文僅用作學術目的。
Leong A, Li Y, Ruikes TR, Voillot J, Yuan Y, Chen G, Bradic C, Facon A, Chhuon CA, Joffrois C, Tessier G, Cornebois M, Dégardin J, Louise JD, Cheng JX, Yang C, Moulet H, Picaud S. A flexible photoacoustic retinal prosthesis. Nat Commun. 2025 Dec 23;17(1):815.
DOI:10.1038/s41467-025-67518-6.
