GeoMx® Digital Spatial Profiler（DSP）作為空間生物學領域的重要技術之一，推動了空間多組學研究的發(fā)展進程，并在臨床轉化中展現出廣泛應用前景。該技術能夠滿足腫瘤學、腫瘤免疫、傳染病、免疫性疾病、神經科學、發(fā)育生物學及藥物研發(fā)等多個領域在不同研究階段的實際需求。本文通過四篇高分研究文章，聚焦DSP空間多組學技術在癌癥研究中的具體應用，以期為相關領域的研究提供參考。

通過數字空間基因表達譜確定轉移性前列腺癌的腫瘤間和腫瘤內異質性
Inter- and intra-tumor heterogeneity of metastatic prostate cancer determined by digital spatial gene expression profiling

【發(fā)表期刊】 Nature Communications
【影響因子】 14.919
【發(fā)表單位】 華盛頓大學

研究背景
局部前列腺癌在表型與分子構成上呈現顯著的腫瘤間與腫瘤內異質性。盡管激光輔助顯微切割、蛋白質組學、單細胞測序及空間轉錄組學等技術已被用于解析前列腺癌的分子多樣性，但針對轉移灶內部及轉移灶之間的異質性特征，目前仍缺乏系統(tǒng)深入的認識。本研究采用數字空間分析技術，對前列腺癌轉移灶中的mRNA與蛋白質進行定量分析，以探究基因表達在腫瘤間與腫瘤內的變異情況。同時，作者利用該技術基于雄激素受體活性、神經內分泌分化、FGFR/MEK信號通路相關基因表達程序，對腫瘤表型進行分類，并進一步分析免疫細胞及免疫調節(jié)性細胞因子、趨化因子的組成特征。

研究思路

研究結論
本研究利用DSP技術對轉移性前列腺癌不同空間區(qū)域的轉錄本與蛋白質豐度進行了定量分析。通過對多個轉移灶中不同區(qū)域進行評估，發(fā)現在腫瘤表型層面存在較高水平的患者間同質性，但也觀察到明顯的例外情況，例如部分腫瘤由雄激素受體活性高低不一或伴有神經內分泌活性的區(qū)域共同構成。在所檢測的絕大多數轉移灶中，未見顯著的炎癥浸潤，亦缺乏PD1、PD-L1及CTLA4等免疫檢查點分子的表達；然而B7-H3/CD276免疫檢查點蛋白呈現高表達，尤其在雄激素受體活性較高的轉移性前列腺癌中更為明顯。上述結果證實了DSP技術在腫瘤表型精準分類、腫瘤異質性評估以及識別免疫相關腫瘤生物學特征方面的應用價值。

胃癌譜系狀態(tài)、腫瘤微環(huán)境和亞型特異性表達的單細胞圖譜
Single-cell atlas of lineage states, tumor microenvironment, and subtype-specific expression programs in gastric cancer 

【發(fā)表期刊】 Cancer Discovery
【影響因子】 39.397
【發(fā)表單位】 新加坡國立大學醫(yī)學院

研究背景
胃癌在全球范圍內具有較高的發(fā)病率和死亡率。不同患者之間，胃癌常表現出顯著的組織學、轉錄組及（表觀）基因組差異，呈現出高度的患者間異質性。既往研究通過bulk RNA測序已揭示每例胃癌患者具有獨特的表達譜特征，但對于腫瘤微環(huán)境中常見細胞類型（如免疫細胞、成纖維細胞和血管）如何驅動胃癌表型及臨床轉歸的機制，仍缺乏深入理解。本研究結合單細胞轉錄組測序與DSP空間轉錄組測序，進一步解析胃癌腫瘤微環(huán)境的單細胞圖譜。

研究思路

研究結論
本研究在單細胞水平上對胃部惡性腫瘤進行了系統(tǒng)分析，發(fā)現漿細胞比例增加是彌漫型胃癌的一項新特征。研究進一步鑒定出多種癌癥相關成纖維細胞亞型，其中高表達INHBA的FAP陽性細胞群可作為臨床不良預后的預測因子。上述結果揭示了胃腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中失調細胞狀態(tài)的潛在起源。

非遺傳進化驅動肺腺癌空間異質性和進展
Nongenetic evolution drives lung adenocarcinoma spatial heterogeneity and progression  

【發(fā)表期刊】 Cancer Discovery
【影響因子】 39.397
【發(fā)表單位】 瑞士洛桑大學

研究背景
肺腺癌是最常見的肺癌亞型。在該疾病中，腫瘤的進展與預后同形態(tài)多樣的組織學模式區(qū)域的出現密切相關。然而，分子特征與組織學模式之間的關聯機制尚不明確。為探究肺腺癌不同組織學模式的分子特征及其對腫瘤微環(huán)境的塑造作用，本研究對原發(fā)性人肺腺癌樣本進行了多區(qū)域取樣，整合外顯子測序、轉錄組測序、甲基化測序、單細胞測序及DSP蛋白組學等多組學分析，旨在揭示作為肺腺癌異質性與進展驅動因素的非遺傳進化致癌過程及其空間特征。

研究思路

研究結論
本研究繪制了肺腺癌瘤內空間異質性的精細分子圖譜，揭示了腫瘤進展過程中的非遺傳進化途徑。作者依據組織學模式的分布特征對肺腺癌進行分類，并發(fā)現部分腫瘤存在多種組織學模式共存的現象，其分子特征尚未明確。研究進一步闡明了驅動腫瘤內不同組織學模式形成的非遺傳機制，并鑒定出與患者預后相關的分子標志物。此外，不同組織學模式決定了各異的免疫微環(huán)境，為當前免疫治療背景下的相關研究提供了重要依據。

免疫逃逸和遺傳機制形成了滑膜肉瘤的致癌程序
Opposing immune and genetic mechanisms shape oncogenic programs in synovial sarcoma 

【發(fā)表期刊】 Nature Medicine
【影響因子】 53.22
【發(fā)表單位】 布羅德研究所

研究背景
滑膜肉瘤是一種侵襲性間充質腫瘤。該類腫瘤均質表達多種具有免疫原性的癌睪丸抗原，這些抗原可被滑膜肉瘤患者外周血中的循環(huán)T細胞所識別，然而腫瘤內的T細胞浸潤程度卻極低，提示滑膜肉瘤中存在尚未明確的免疫逃逸機制。為此，本研究結合單細胞轉錄組測序與DSP空間轉錄組等多組學方法，系統(tǒng)探究滑膜肉瘤中的癌癥-免疫相互作用。

研究思路

研究結論
通過單細胞測序，本研究鑒定出一個惡性細胞亞群，該亞群在原位組織中定義了免疫剝奪的微環(huán)境生態(tài)位，并在兩個獨立隊列中顯示出與不良預后相關。功能分析表明，該惡性細胞狀態(tài)受SS18-SSX融合基因調控，可被巨噬細胞及T細胞分泌的細胞因子所抑制，并且能夠通過HDAC抑制劑與CDK4/6抑制劑的聯合使用實現協(xié)同靶向。該聯合用藥策略在滑膜肉瘤模型中增強了惡性細胞的免疫原性，進而誘導T細胞反應性及T細胞介導的殺傷作用。本研究為融合驅動型惡性腫瘤的異質性研究提供了系統(tǒng)性框架，并揭示了免疫逃逸與致癌過程之間的相互作用機制，為滑膜肉瘤及其他惡性腫瘤的聯合靶向治療提供了依據。

空間多組學(DSP)哪里有？
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