mRNA-LNP在自身免疫病領域的技術優(yōu)勢、靶點布局與商業(yè)前景探討
瀏覽次數(shù):55 發(fā)布日期:2026-4-15
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背景:
傳統(tǒng)CAR-T療法雖然療效顯著,但其復雜的體外制備流程和居高不下的成本,始終是橫亙在患者面前的“天塹”。自體CAR-T治療費用常超過40萬美元/例,生產(chǎn)周期長達3-4周,對于快速進展的患者而言,治療窗口稍縱即逝。
為了突破這一瓶頸,In Vivo CAR-T 應運而生——通過特定的遞送載體,在患者體內(nèi)直接生成CAR-T細胞。這一理念讓細胞治療真正有望成為一種“off-the-shelf”、門診可及的療法。
目前,實現(xiàn)In Vivo CAR-T的主流技術路徑有兩條:
病毒載體路徑(主要是慢病毒):將CAR基因整合至T細胞基因組,實現(xiàn)長效表達,血液腫瘤領域臨床驗證豐富;
mRNA-LNP路徑:將CAR的mRNA封裝在脂質(zhì)納米顆粒中遞送至T細胞,實現(xiàn)瞬時表達,以安全性高、靈活可控、可重復給藥見長。
本文聚焦后者,探討mRNA-LNP在自身免疫病領域的技術優(yōu)勢、靶點布局與商業(yè)前景。
圖1、 主要體內(nèi) CAR 平臺:聚焦工程化載體與 payload1
一、mRNA-LNP:in vivo CAR-T的技術內(nèi)核
mRNA-LNP遞送技術的核心邏輯是:將編碼CAR的mRNA封裝在靶向脂質(zhì)納米顆粒(tLNP)中,通過靜脈注射遞送至患者體內(nèi),精準轉染T細胞,使其原位轉化為功能性的CAR-T細胞。
這一技術路徑之所以備受青睞,源于其三大核心優(yōu)勢:
1、瞬時表達,安全可控。 mRNA不整合宿主基因組,無插入突變風險;CAR表達時間有限,毒性反應可快速消退,為安全性提供天然保障。
2、靈活切換,可重復給藥。 mRNA平臺具有高度"可編程性"——疾病復發(fā)或出現(xiàn)抗原逃逸時,可快速更換靶點mRNA再次給藥。虹信生物已在SLE患者臨床研究中驗證了重復給藥的可行性
3、規(guī);a(chǎn),成本可控。 mRNA的體外轉錄合成工藝成熟,可快速大規(guī)模制備,顯著降低治療成本。這為in vivo CAR-T從“定制化奢侈品”走向“通用型可及藥物”鋪平了道路。
CAPSTAN Therapeutics的tLNP技術便是一個典型代表。其自主研發(fā)的LNP配方結合靶向抗體和RNA構建體,在遞送效率、特異性、安全性和瞬時表達等方面都進行了系統(tǒng)性優(yōu)化。2025年6月,艾伯維以21億美元現(xiàn)金完成收購,將核心管線CPTX2309(靶向CD19的tLNP CAR-T候選藥物)納入麾下,用于B細胞介導的自身免疫病
二、單靶點 雙靶點:CAR設計的科學邏輯
單靶點:精準打擊的基礎
單靶點CAR-T通過識別腫瘤細胞或致病B細胞表面單一特異性抗原,實現(xiàn)對目標細胞的精準清除。其優(yōu)勢在于靶向精準、結構相對簡單、臨床驗證基礎扎實。
在in vivo CAR-T領域,單靶點設計已有成熟的臨床探索。虹信生物HN2301靶向CD19,利用EnC-LNP平臺遞送編碼CD19靶向CAR的mRNA,在SLE患者中完成了全球首個基于mRNA-LNP的In Vivo CAR-T人體臨床試驗,實現(xiàn)了CAR-T重編程與B細胞清除。
雙靶點:破解“抗原逃逸”的利器
單靶點CAR-T面臨一個根本性的臨床挑戰(zhàn)——抗原逃逸。腫瘤細胞可通過下調(diào)或缺失目標抗原表達來逃避CAR-T細胞的識別,導致疾病復發(fā)。這一現(xiàn)象在血液腫瘤和自身免疫病中均被廣泛報道。
雙靶點CAR-T應運而生,同時靶向兩種不同抗原,形成“雙保險”機制,有效降低抗原逃逸導致的復發(fā)風險。與單靶點CAR-T相比,雙靶點策略在抗腫瘤效果、預防抗原逃逸和降低復發(fā)風險方面均展現(xiàn)出不同程度的優(yōu)勢。
雙靶點的實現(xiàn)路徑有多種:可以通過構建雙特異性CAR分子(如CD19/CD22雙靶向CAR),也可以通過共遞送兩段不同靶向的mRNA來實現(xiàn)。
在臨床實踐中,CD19/BCMA雙靶點設計已成為最受關注的組合之一。2026年2月,Tempest Therapeutics公布了其in vivo雙靶向CD19/BCMA CAR-T管線TPST-4003,無需體外細胞制造即可實現(xiàn)雙重靶向。阿斯利康的AZD0120(GC012F)同樣是一款BCMA/CD19雙靶向CAR-T療法,在復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的DURGA-1 Phase 1b/2研究中初步展現(xiàn)了積極的療效和安全性數(shù)據(jù)。啟函生物的QT-019B通用型雙靶點CAR-T更是獲得了中美雙報雙批,適應癥為難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡,標志著雙靶點策略在自免病領域的突破性進展。
圖2、雙靶向 CAR-T 細胞能高效表達兩種 scFv,并特異性裂解靶抗原陽性細胞。A. 所評估的 BCMA/GPRC5D 雙靶向 CAR 策略。(i, ii) 同時以 1:1 比例輸注分別獨立制備的兩種 CAR-T 細胞;(iii–iv) 通過含有“自剪切”2A 肽的構建體,在 T 細胞上實現(xiàn)雙順反子雙 CAR 表達;(v) 串聯(lián) scFv、“單柄”CAR 設計。SP,信號肽;S,間隔區(qū);TM,跨膜結構域。2
三、熱門靶點全景:從血液腫瘤到自身免疫病
CD19:B細胞靶向的“黃金標準”
CD19在B細胞淋巴瘤、白血病及B細胞介導的自身免疫病中廣泛表達,是In Vivo CAR-T領域應用最廣的靶點。艾伯維Capstan CPTX2309、禮來Orna ORN-252均靶向CD19,用于自身免疫病。虹信生物HN2301在SLE患者中給藥后CAR-T快速重編程、B細胞有效清除,且未觀察到≥3級的CRS或神經(jīng)毒性事件。
BCMA:多發(fā)性骨髓瘤的核心靶點
BEsoBiotec的BCMA靶向CAR-T管線ESO-T01在4例復發(fā)/難治性MM患者中,2例達嚴格完全緩解,所有患者均表現(xiàn)出治療反應。2025年3月,阿斯利康以10億美元總對價收購EsoBiotec,納入其納米抗體慢病毒平臺及ESO-T01
CD7:T細胞靶向的遞送新突破
在遞送系統(tǒng)層面,T細胞靶向抗體的選擇同樣關鍵。傳統(tǒng)LNP因缺乏組織選擇性,難以高效富集于T細胞這類低內(nèi)吞活性的免疫細胞。賓夕法尼亞大學的研究團隊系統(tǒng)比較了多種T細胞表面受體的靶向效率,發(fā)現(xiàn)CD7靶向的tLNP在體內(nèi)CAR-T工程化中表現(xiàn)最優(yōu),可顯著提高mRNA遞送至T細胞的效率。已成功應用于心臟纖維化、癌癥和自身免疫性疾病等多個疾病領域的臨床前研究。
實體瘤靶點:正在突破的“最后堡壘”
實體瘤一直是CAR-T療法的“硬骨頭”,但mRNA-LNP平臺正在開辟新的突破口。與傳統(tǒng)CAR-T不同,mRNA平臺的靈活靶點切換能力,為實體瘤靶點的快速篩選和優(yōu)化提供了獨特優(yōu)勢。
uPAR:Memorial Sloan Kettering癌癥中心的研究發(fā)現(xiàn),uPAR在腫瘤微環(huán)境中表達,可能成為靶向?qū)嶓w瘤的新型標志物。
FAP(成纖維細胞活化蛋白) :一項研究表明,通過LNP遞送FAP靶向CAR-mRNA,可有效重編程宿主免疫細胞,調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境,在小鼠模型中實現(xiàn)了持久的腫瘤消退。
TROP2:MT-302是一款靶向TROP2的mRNA-LNP in vivo CAR療法,已在實體瘤患者中進入First-in-human劑量遞增研究,初步評估其安全性、藥代動力學和初始療效。
EGFR/tenascin C:雙靶向策略同樣在實體瘤領域展現(xiàn)出潛力,通過靶向tenascin C(TNC)與EGFRxCD3的雙特異性抗體組合,增強CIK細胞在實體瘤中的功能。
CD19/CD20:B細胞淋巴瘤雙靶向策略
CD19/CD20雙靶向CAR-T在復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤/白血病中已進入臨床研究階段。一項研究利用聚合物-脂質(zhì)納米顆粒遞送CD19/CD20雙靶向In Vivo CAR1920 mRNA,旨在評估其作為一線鞏固治療的療效和安全性。AvenCell的AVC-203則采用CRISPR編輯的雙靶向同種異體CAR-T,同時靶向CD19和CD20,以降低單靶點療法常見的抗原逃逸風險。
四、商業(yè)布局:資本重注押注的賽道
過去一年,一場總額逼近90億美元的In vivo CAR-T并購熱潮席卷全球。從阿斯利康到艾伯維,從百時美施貴寶到吉利德,再到2026年開年即以24億美元入局的禮來,跨國制藥巨頭幾乎掃遍了海外第一梯隊的創(chuàng)新公司。
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五筆標志性交易:
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時間
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收購方
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標的
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金額
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核心管線/適應癥
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2026.02
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禮來
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Orna Therapeutics
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$24億
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ORN-252 (環(huán)狀RNA-LNP, CD19) / 自免病
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2025.06
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艾伯維
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Capstan Therapeutics
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$21億
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CPTX2309 (mRNA-LNP, CD19) / 自免病
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2025.1
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百時美施貴寶
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Orbital Therapeutics
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$15億
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OTX-201 (環(huán)狀RNA-LNP, CD19) / 自免病
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2025.03
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阿斯利康
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EsoBiotec
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$10億
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ESO-T01 (慢病毒, BCMA) / 多發(fā)性骨髓瘤、自免病
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2025.08
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吉利德/Kite
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Interius BioTherapeutics
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$3.5億
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INT2104 (慢病毒, CD7→CD20) / B細胞惡性腫瘤
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此外,吉利德與普瑞金達成16.4億美元合作;國內(nèi)In Vivo CAR-T企業(yè)融資超11起,虹信生物、傳奇生物、科濟藥業(yè)等管線已進入臨床,國產(chǎn)創(chuàng)新正從"跟隨"走向"反向輸出"。資本用真金白銀宣告:In Vivo CAR-T已成為決定未來十年細胞治療格局的核心戰(zhàn)場。
五、愛必信:為in vivo CAR-T研發(fā)加速賦能
愛必信作為專業(yè)的mRNA定制合成服務商, 憑借豐富的序列設計與修飾經(jīng)驗,可為研究者提供從序列設計優(yōu)化、密碼子優(yōu)化、特定核苷酸修飾到IVT合成、純化質(zhì)控以及LNP包封的全流程定制服務,覆蓋細胞治療、腫瘤免疫治療、傳染病疫苗研發(fā)、基因編輯、蛋白替代療法以及基礎機制研究等多種應用場景。
此外,愛必信(Absin)提供一站式 mRNA 研究解決方案,從核心原料到實驗工具,全方位助力 mRNA 相關研究與應用!
Bot, A., Scharenberg, A., Friedman, K.et al.In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nat Rev Drug Discov 25, 116–137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
Fernández de Larrea C, Staehr M, Lopez AV, Ng KY, Chen Y, Godfrey WD, Purdon TJ, Ponomarev V, Wendel HG, Brentjens RJ, Smith EL. Defining an Optimal Dual-Targeted CAR T-cell Therapy Approach Simultaneously Targeting BCMA and GPRC5D to Prevent BCMA Escape-Driven Relapse in Multiple Myeloma. Blood Cancer Discov. 2020 Sep;1(2):146-154. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-20-0020.