【藥化】COFs 負載環(huán)丙貝特鉑(IV) 納米藥物，高效抑制腫瘤增殖與轉移
【Title】Development of Ciprofibrate Platinum(IV) Nanodrugs as Antimetastatic Agents with COFs as Carriers

腫瘤轉移是癌癥相關死亡的主因，傳統(tǒng)鉑類藥（如順鉑）抗轉移效果有限，還易致耐藥與毒副作用；腫瘤細胞膽固醇異常積累也會激活 PI3K/AKT/mTOR 通路、促 EMT，加速腫瘤進展，制約藥效。近日，聊城大學王慶鵬教授團隊在《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)文，設計合成含膽固醇抑制活性的環(huán)丙貝特（CF）鉑 (IV) 化合物，以 COFs 為載體制得 COFs@Pt (IV)；其進一步與 DSPE-PEG₂₀₀₀ 組裝的納米粒粒徑大且不均，經D-3L 高壓均質機（PhD Technology LLC）處理后，粒徑降至 106.0±7.7 nm（PDI=0.46±0.02）；進而制得腫瘤靶向型目標納米藥 Tf-PEG-COFs@Pt (IV)。該納米藥物在體內外均展現(xiàn)出強效的抗增殖與抗轉移活性，為鉑類藥物的開發(fā)提供了新策略（圖 1）。

癌癥依然是人類健康面臨的最大威脅之一，尤其是轉移性癌癥占腫瘤相關死亡的 90%以上。傳統(tǒng)的鉑（II）藥物，如順鉑（CDDP）、卡鉑（CBP）和奧沙利鉑（OXP），長期以來一直是癌癥治療的基石。然而，這些藥物在臨床上的抗轉移療效較為有限。鉑（IV）共軛物作為鉑（II）藥物的前藥，具有八面體結構，為設計新型鉑共軛物提供了有前景的支架。將各種生物活性配體納入鉑（IV）系統(tǒng)已被證明是開發(fā)新型鉑軛聯(lián)物作為強效抗轉移劑的有效方法。

上皮-間充質轉變（EMT）過程是腫瘤轉移的關鍵驅動力，賦予癌細胞侵襲性，同時促進免疫抑制微環(huán)境和耐藥性。膽固醇的失調積累已成為惡性惡性腫瘤的關鍵標志，為細胞增殖和遷移過程中膜合成提供了關鍵構建要素。越來越多的證據表明，膽固醇通過多種調控作用促進腫瘤發(fā)生、癌癥進展和轉移，如免疫反應、鐵剝蝕、自噬、細胞干和 DNA 損傷反應。值得注意的是，腫瘤中高膽固醇水平可啟動 PI3K/AKT/mTOR 通路，進一步推動 EMT 過程。與此同時異常膽固醇積累也與缺氧腫瘤微環(huán)境（TME）的形成密切相關，TME 顯著促進 EMT。因此，針對細胞膽固醇積累似乎是一種有前景的策略，可以抑制 EMT 并進一步抑制腫瘤增生和轉移。

過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）激動劑通過調節(jié)涉及甾醇生物合成、代謝和運輸的級聯(lián)反應，有效降低膽固醇水平。纖維酸藥物作為有前景的 PPAR 激動劑，可能調節(jié)膽固醇代謝并進一步展現(xiàn)抗腫瘤效果。最近，非諾非酸被引入鉑（IV）系統(tǒng)中形成雜交體 I−IV（見圖 1），該雜交體在體外和體內均表現(xiàn)出有前景的抗腫瘤活性。機制性研究表明，這些結合物通過激活 PPAR-α并調節(jié)膽固醇相關蛋白 LDLR、ACAT1 和 ABCA1，促進腫瘤膽固醇外排，進一步破壞膜完整性，從而與鉑芯的 DNA 損傷功能協(xié)同促進凋亡。然而，纖維鉑（IV）雜交劑在逆轉 EMT 和抑制腫瘤轉移方面的潛力仍值得進一步研究。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5c01395