腸道微生物群通過重塑腸-腦能量代謝緩解抑郁的研究突破

瀏覽次數(shù)：68　發(fā)布日期：2026-4-13　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

近日，南方醫(yī)科大學(xué)曹雄、趙久波團(tuán)隊(duì)于《Cell Metabolism》發(fā)表了一篇名為“The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism”的文章。該篇文章旨在明確抑郁癥患者與抑郁模型小鼠體內(nèi)肌酸代謝紊亂的具體表現(xiàn)，揭示外周與中樞肌酸分布失衡的特征，探究腸道菌群在肌酸發(fā)揮抗抑郁作用過程中的關(guān)鍵調(diào)控功能并定位發(fā)揮核心作用的菌群物種，解析雙歧桿菌調(diào)控肌酸吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制，明確關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與代謝產(chǎn)物的作用通路，驗(yàn)證雙歧桿菌聯(lián)合肌酸干預(yù)方案對抑郁癥的臨床治療效果，為抑郁癥提供安全高效的新型治療策略，同時(shí)闡明腸 - 腦軸能量代謝紊亂在抑郁癥病理生理過程中的核心作用，完善抑郁癥發(fā)病的代謝調(diào)控理論。

01、研究方法
1 臨床樣本與動(dòng)物模型構(gòu)建
臨床隊(duì)列：招募抑郁癥患者與健康對照者，采集腦脊液、血漿、糞便等相關(guān)樣本，依據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)與抑郁評(píng)估量表篩選合格受試者。

動(dòng)物模型：構(gòu)建慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激抑郁小鼠模型，區(qū)分易感小鼠與對照小鼠，同步構(gòu)建亞閾值社會(huì)挫敗應(yīng)激模型，用于神經(jīng)功能相關(guān)檢測。

基因編輯小鼠：構(gòu)建腸道上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元特異性Slc6a8基因敲除小鼠，用于體內(nèi)功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。

2 多組學(xué)檢測技術(shù)
代謝組學(xué)：對腦脊液、血漿、糞便樣本進(jìn)行非靶向與靶向代謝組學(xué)分析，篩選差異代謝物，并對差異代謝物進(jìn)行相關(guān)通路富集分析。

微生物組學(xué)：采用16S rRNA測序與宏基因組測序技術(shù)，分析抑郁癥相關(guān)腸道菌群的結(jié)構(gòu)特征與物種差異。

分子生物學(xué)：運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR、蛋白免疫印跡、染色質(zhì)免疫共沉淀等技術(shù)，檢測相關(guān)基因與蛋白的表達(dá)水平及表觀修飾狀態(tài)。

3 菌群干預(yù)與移植實(shí)驗(yàn)
采用抗生素清除小鼠腸道菌群，驗(yàn)證腸道菌群對肌酸抗抑郁效果的必要性。

糞便菌群移植：將健康人與抑郁癥患者的糞便分別移植給無菌小鼠，觀察腸道菌群對肌酸代謝及小鼠行為的影響。

菌株定植：向小鼠體內(nèi)定植假長雙歧桿菌、青春雙歧桿菌等相關(guān)菌株，明確單一菌株的具體功能作用。

4 行為學(xué)檢測
通過強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)，評(píng)估小鼠的抑郁樣行為。
采用社會(huì)互動(dòng)實(shí)驗(yàn)、蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)，檢測小鼠的社交回避與快感缺失癥狀。
借助曠場實(shí)驗(yàn)，排除小鼠運(yùn)動(dòng)能力對行為學(xué)檢測結(jié)果的干擾。

5 細(xì)胞與神經(jīng)生理實(shí)驗(yàn)
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：以Caco-2細(xì)胞、原代神經(jīng)元為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑱z測雙歧桿菌代謝產(chǎn)物對Slc6a8表達(dá)的調(diào)控作用。

線粒體功能檢測：利用海馬能量代謝分析儀，檢測神經(jīng)元線粒體呼吸功能及ATP生成能力。

電生理與光纖光度法：檢測前額葉皮層神經(jīng)元的鈣離子信號(hào)、動(dòng)作電位及突觸傳遞功能。

6 臨床干預(yù)實(shí)驗(yàn)
健康人試驗(yàn)：采用隨機(jī)分組方式，分別給予肌酸、雙歧桿菌聯(lián)合肌酸干預(yù)，檢測受試者血漿肌酸水平變化。

抑郁癥患者試驗(yàn)：在常規(guī)抗抑郁藥物治療基礎(chǔ)上，采用隨機(jī)分組方式，分別給予安慰劑或雙歧桿菌聯(lián)合肌酸干預(yù)，干預(yù)結(jié)束后評(píng)估患者抑郁評(píng)分及血漿肌酸水平。

02 研究內(nèi)容
1 抑郁癥存在系統(tǒng)性肌酸代謝失衡
通過對抑郁癥患者與健康對照者的腦脊液、血漿、糞便進(jìn)行代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)精氨酸相關(guān)代謝通路在抑郁癥中顯著紊亂。抑郁癥患者糞便中肌酸水平顯著升高，而血漿與腦脊液中肌酸水平顯著降低，呈現(xiàn)外周堆積、中樞缺乏的分布特征。在 CSDS 抑郁小鼠模型中，肌酸分布變化與人類完全一致，糞便肌酸升高、血漿 / 腦脊液 / 內(nèi)側(cè)前額葉皮層肌酸降低，證實(shí)跨物種存在穩(wěn)定的肌酸代謝失衡。

圖1. 抑郁癥患者的外周及腦代謝組學(xué)特征

2 外源性肌酸發(fā)揮抗抑郁作用依賴腸道菌群
外源性補(bǔ)充肌酸可顯著改善抑郁小鼠的抑郁樣行為，緩解社交回避與快感缺失，且不影響小鼠自主運(yùn)動(dòng)能力。

抗生素清除腸道菌群后，肌酸的抗抑郁效果完全消失，血漿肌酸水平也顯著降低，證明腸道菌群是肌酸發(fā)揮作用的必需條件。

糞便菌群移植實(shí)驗(yàn)顯示，移植健康人菌群的小鼠，肌酸干預(yù)后抗抑郁效果顯著；移植抑郁癥患者菌群的小鼠，肌酸無法發(fā)揮抗抑郁作用，進(jìn)一步驗(yàn)證抑郁相關(guān)菌群會(huì)阻礙肌酸的作用。

圖2. 腸道微生物群介導(dǎo)肌酸在小鼠中的抗抑郁樣

3 雙歧桿菌是介導(dǎo)肌酸抗抑郁效果的核心菌群
宏基因組測序結(jié)果顯示，抑郁癥患者與抑郁模型小鼠腸道內(nèi)假長雙歧桿菌、青春雙歧桿菌豐度顯著降低，且與血漿肌酸水平呈正相關(guān)。無菌小鼠定植假長雙歧桿菌后，口服標(biāo)記肌酸的血漿吸收水平顯著升高；抗生素處理小鼠定植雙歧桿菌后，再補(bǔ)充肌酸，抗抑郁效果顯著恢復(fù)，血漿肌酸水平也同步提升。在抑郁易感小鼠中，單獨(dú)補(bǔ)充肌酸無法改善癥狀，而雙歧桿菌聯(lián)合肌酸可顯著逆轉(zhuǎn)社交回避與快感缺失，證明雙歧桿菌可增強(qiáng)肌酸的抗抑郁效果。

圖3. 雙歧桿菌介導(dǎo)肌酸的抗抑郁作用

4 雙歧桿菌通過乙酸上調(diào) Slc6a8 促進(jìn)肌酸吸收
肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 Slc6a8 是腸道吸收肌酸的關(guān)鍵蛋白，抑郁模型小鼠腸道上皮細(xì)胞中 Slc6a8 表達(dá)顯著降低。

假長雙歧桿菌的代謝產(chǎn)物中乙酸含量顯著升高，乙酸可通過組蛋白乙�；揎�，激活 Slc6a8 啟動(dòng)子，上調(diào)腸道上皮細(xì)胞 Slc6a8 的表達(dá)。

構(gòu)建乙酸合成基因敲除的雙歧桿菌菌株，定植小鼠后無法提升腸道乙酸水平，也無法上調(diào) Slc6a8 表達(dá)，證實(shí)雙歧桿菌通過乙酸調(diào)控 Slc6a8 的機(jī)制。

圖4.B. 假長桿菌產(chǎn)生的乙酸通過增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞（IECs）中組蛋白乙�；饔么龠M(jìn)Slc6a8基因表達(dá)

5 Slc6a8 在不同細(xì)胞中介導(dǎo)肌酸的抗抑郁作用
腸道上皮細(xì)胞特異性敲除 Slc6a8 后，肌酸無法被吸收，抗抑郁效果完全消失，證明腸道 Slc6a8 是肌酸發(fā)揮作用的起始環(huán)節(jié)。

血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除 Slc6a8 后，肌酸無法通過血腦屏障進(jìn)入大腦，抗抑郁效果消失，證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞 Slc6a8 負(fù)責(zé)肌酸向中樞轉(zhuǎn)運(yùn)。

神經(jīng)元特異性敲除 Slc6a8 后，肌酸無法進(jìn)入神經(jīng)元發(fā)揮作用，抑郁樣行為無法改善，說明神經(jīng)元 Slc6a8 是肌酸發(fā)揮抗抑郁作用的終端靶點(diǎn)。

圖5. Slc6a8介導(dǎo)肌酸的抗抑郁樣效應(yīng)

6 神經(jīng)元 Slc6a8 調(diào)控能量代謝與神經(jīng)生理功能
敲除神經(jīng)元 Slc6a8 會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元線粒體功能受損，基礎(chǔ)呼吸、最大呼吸與 ATP 生成能力顯著下降，破壞細(xì)胞能量代謝穩(wěn)態(tài)。

神經(jīng)元 Slc6a8 缺失會(huì)導(dǎo)致前額葉皮層神經(jīng)元鈣離子信號(hào)響應(yīng)應(yīng)激的能力減弱，神經(jīng)元興奮性降低，微小興奮性突觸后電流頻率下降。

上述結(jié)果證實(shí)，肌酸通過 Slc6a8 進(jìn)入神經(jīng)元，維持能量代謝與神經(jīng)生理功能，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用。

圖6. 錐體神經(jīng)元中的Slc6a8蛋白影響能量代謝與神經(jīng)生理學(xué)

7 雙歧桿菌聯(lián)合肌酸對抑郁癥患者具有治療效果
健康人試驗(yàn)中，雙歧桿菌聯(lián)合肌酸組的血漿肌酸水平顯著高于單獨(dú)肌酸組，證明雙歧桿菌可提升人體對肌酸的吸收效率。

抑郁癥患者臨床試驗(yàn)中，在常規(guī)抗抑郁藥物基礎(chǔ)上，聯(lián)合雙歧桿菌與肌酸干預(yù) 28 天，患者漢密爾頓抑郁評(píng)分顯著降低，抑郁癥狀明顯改善。

干預(yù)后患者血漿肌酸水平顯著升高，且無明顯不良反應(yīng)，證實(shí)該聯(lián)合方案安全有效，具有臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

圖7. 雙歧桿菌與肌酸聯(lián)合治療對 MDD 患者療效的影響

03創(chuàng)新點(diǎn)
首次揭示抑郁癥跨物種肌酸代謝失衡特征：明確抑郁癥患者與模型小鼠均存在糞便肌酸升高、血漿 / 腦脊液 / 腦內(nèi)肌酸降低的系統(tǒng)性紊亂，突破既往僅關(guān)注單一組織肌酸變化的局限。

闡明腸道菌群調(diào)控肌酸抗抑郁的全新機(jī)制：證實(shí)雙歧桿菌通過分泌乙酸，以組蛋白乙�；绞缴险{(diào)腸道 Slc6a8，促進(jìn)肌酸吸收與中樞轉(zhuǎn)運(yùn)，建立 “菌群 - 代謝物 - 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 - 腸 - 腦” 的完整調(diào)控通路。

定位肌酸發(fā)揮抗抑郁作用的多細(xì)胞靶點(diǎn)：明確 Slc6a8 在腸道上皮、血腦屏障內(nèi)皮、神經(jīng)元的三級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)作用，解析肌酸從外周到中樞的完整遞送路徑。

04啟發(fā)
1 科研思路層面
多組學(xué)聯(lián)合是解析復(fù)雜疾病機(jī)制的有效手段，代謝組學(xué)與微生物組學(xué)結(jié)合可快速定位關(guān)鍵代謝物與菌群，為神經(jīng)精神疾病研究提供范式。

跨物種驗(yàn)證是保證研究結(jié)論可靠性的關(guān)鍵，臨床樣本與動(dòng)物模型結(jié)果相互印證，可提升機(jī)制研究的可信度與臨床轉(zhuǎn)化潛力。

從 “現(xiàn)象 - 機(jī)制 - 干預(yù)” 層層遞進(jìn)的研究邏輯，從代謝紊亂現(xiàn)象出發(fā)，解析分子機(jī)制，最終落地臨床方案，值得借鑒。

2 疾病機(jī)制層面
抑郁癥并非單純的中樞神經(jīng)疾病，而是全身代謝與菌群紊亂共同驅(qū)動(dòng)的系統(tǒng)性疾病，外周代謝紊亂可通過腸 - 腦軸影響中樞功能。

能量代謝紊亂是抑郁癥的核心病理特征之一，肌酸作為關(guān)鍵能量分子，其代謝失衡可作為抑郁癥診斷與療效評(píng)估的潛在生物標(biāo)志物。

腸道菌群可通過調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)吸收、表觀修飾等方式影響神經(jīng)功能，為神經(jīng)精神疾病的菌群靶向治療提供理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：Lu CL, Ren J, Lei Y, Lian XY, Jiang HT, Guo F, Chen LY, Mo JW, Mao H, Fan J, Wu G, Ye WQ, Wen YL, Sun H, He Y, Zhao J, Cao X. The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism. Cell Metab. 2026 Mar 31:S1550-4131(26)00096-3. doi: 10.1016/j.cmet.2026.03.002IF: 30.9 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41923613IF: 30.9 Q1 .

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