遺傳性主動(dòng)脈瘤和夾層作為潛在的致命遺傳性疾病，依據(jù)其表現(xiàn)特征可分為綜合征型與非綜合征型兩大類別。非綜合征型動(dòng)脈瘤的核心特征在于血管壁細(xì)胞，特別是血管平滑肌細(xì)胞（SMCs）中特定基因表達(dá)的異常。近年來，研究揭示了幾個(gè)與平滑肌收縮功能緊密相關(guān)的基因（ACTA2、MYH11、MYLK和PRKG1）突變與非綜合征型動(dòng)脈瘤形成之間的緊密聯(lián)系。

ACTA2基因，負(fù)責(zé)編碼血管平滑肌細(xì)胞特有的α-肌動(dòng)蛋白亞型，這一亞型構(gòu)成了動(dòng)脈系統(tǒng)中平滑肌細(xì)胞收縮裝置的核心。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有14%的遺傳性升主動(dòng)脈瘤和夾層患者攜帶有ACTA2基因的致病性變異。此外，ACTA2基因的異常還與冠狀動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈的多種血管病變息息相關(guān)。在心血管器官的正常發(fā)育過程中，ACTA2同樣扮演著不可或缺的角色，其表達(dá)與心肌細(xì)胞分化的標(biāo)志——搏動(dòng)區(qū)域的出現(xiàn)同步。因此，ACTA2基因的遺傳變異不僅可能導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤和夾層，還可能引發(fā)先天性心臟病。

2024年2月，日本大分大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究團(tuán)隊(duì)在《人類遺傳學(xué)雜志》上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究。該研究從一名14歲的日本男孩中發(fā)現(xiàn)了ACTA2的異質(zhì)性突變，該患者臨床表現(xiàn)為左心室致密化不全、胸主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層。通過構(gòu)建斑馬魚過表達(dá)模型，研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶ACTA2致病突變的斑馬魚表現(xiàn)出心肌細(xì)胞數(shù)量減少、心肌壁變薄以及心臟壁運(yùn)動(dòng)能力受損等特征。這一模型精準(zhǔn)地重現(xiàn)了人類ACTA2變異相關(guān)的心臟功能障礙表型，進(jìn)一步證實(shí)了ACTA2基因在心血管發(fā)育中的核心作用。

臨床發(fā)現(xiàn)
研究人員近期報(bào)道了一位攜帶ACTA2基因Gly148Arg (G148R)雜合變異的患者。該患者臨床表現(xiàn)出左心室致密化不全（LVNC）、胸主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層等一系列嚴(yán)重癥狀，同時(shí)還伴有多系統(tǒng)平滑肌功能障礙綜合征（MSDS）（見圖1）。通過計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)，G148R錯(cuò)義變體被評(píng)定為可能具有高度的致病性，PolyPhen2得分高達(dá)0.995，這強(qiáng)烈暗示該變體可能對(duì)蛋白質(zhì)功能產(chǎn)生顯著影響。

斑馬魚研究
研究人員利用Tg(cmlc2:EGFP)轉(zhuǎn)基因斑馬魚模型，通過注射野生型和G148R突變mRNA成功構(gòu)建了ACTA2過表達(dá)（OE）模型，并選用已知致病性變體R179H作為陽性對(duì)照。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與野生型相比，R179H突變體的心率出現(xiàn)顯著增加，而G148R突變體雖然心率未展現(xiàn)出顯著差異，但呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。值得注意的是，兩個(gè)致病突變體的縮短分?jǐn)?shù)(SF)均顯著降低，這明確指示了這些突變對(duì)心臟壁運(yùn)動(dòng)能力的損害（見圖2）。攜帶致病突變的斑馬魚所展現(xiàn)出的心率升高趨勢(shì)，可能是為了補(bǔ)償較低的心臟輸出量，從而維持足夠的循環(huán)血容量。這些發(fā)現(xiàn)有力地驗(yàn)證了ACTA2中的G148R和R179H突變確實(shí)會(huì)削弱心臟壁的運(yùn)動(dòng)能力，進(jìn)而對(duì)心臟功能產(chǎn)生不良影響。

研究人員對(duì)ACTA2過表達(dá)（OE）模型進(jìn)行了深入的組織病理學(xué)評(píng)估，結(jié)果揭示了在攜帶ACTA2致病突變的斑馬魚中，心內(nèi)膜和心肌區(qū)域的增殖細(xì)胞數(shù)量相較于野生型斑馬魚顯著減少（見圖3）。這一增殖細(xì)胞的減少直接導(dǎo)致了心肌細(xì)胞數(shù)量的明顯下降，進(jìn)而使得心肌壁變得更為薄弱。這些病理變化與左心室致密化不全（LVNC）及心臟缺陷的發(fā)展緊密相關(guān)，深刻揭示了ACTA2致病突變對(duì)心臟結(jié)構(gòu)與功能產(chǎn)生的深遠(yuǎn)影響。值得注意的是，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人類患者中ACTA2變異所展現(xiàn)出的心臟異�，F(xiàn)象高度一致。

總結(jié)
研究人員報(bào)道了一位攜帶ACTA2基因Gly148Arg (G148R)雜合變異的患者案例，并成功利用斑馬魚模型模擬了由人類ACTA2突變導(dǎo)致的心臟表型。這一研究不僅深刻揭示了ACTA2基因在心血管發(fā)育過程中的核心作用，還為深入理解ACTA2突變?nèi)绾我�發(fā)心臟功能障礙提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。