來自華盛頓大學醫(yī)學院、華盛頓大學公共衛(wèi)生研究所、布羅曼·巴蒂精準醫(yī)學研究所和PacBio的研究團隊開發(fā)了同步長讀長基因組、甲基化組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組分析方法，該方法能在單次測序中實現(xiàn)單倍型分型的遺傳變異、CpG 甲基化、染色質(zhì)可及性及全長轉(zhuǎn)錄本的精準檢測。研究人員利用此方法，對一名未確診的 9 個月大女性 UDN 患者【表現(xiàn)為雙側(cè)視網(wǎng)膜母細胞瘤、發(fā)育遲緩、多微腦回、感音神經(jīng)性耳聾等，傳統(tǒng)測序未發(fā)現(xiàn)致病變異，核型顯示 X;13 平衡易位46,XX,t (X;13)(p22.1;q14.1)】的基因組進行了檢測，最終揭示了該孟德爾疾病的分子基礎(chǔ)，證明了同步長讀長多組學在解析復雜疾病機制中的重要價值。實驗結(jié)果發(fā)表在2025年1月的Nature Genetics上。
 

 
遺傳疾病的診斷面臨兩大挑戰(zhàn)，一是精準檢測致病遺傳變異，二是驗證變異的功能影響。現(xiàn)有基于短讀長的多組學方法存在單倍型分析局限性，難以全面解析功能�？蒲腥藛T采用Fiber-seq + Kinnex （串聯(lián)全長轉(zhuǎn)錄本）測序，將患者樣本的基因組 DNA 和 cDNA 文庫按 15:1 或 9:1 比例混合，通過單次 PacBio HiFi測序就同步獲得了4種組學數(shù)據(jù)。
 

 
通過比較同一患者的兩種單倍型，對調(diào)控異常進行等位基因特異性分析和非編碼變異與結(jié)構(gòu)變異的解析，揭示了組合的致病機制：單一結(jié)構(gòu)重排（例如易位）可通過轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳及轉(zhuǎn)錄后等不同方式同時對多個基因產(chǎn)生影響。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：易位通過四種機制破壞 4 個基因功能
 
 
研究結(jié)論：

同步長讀多組學方法可通過單倍型分型的多維度數(shù)據(jù)，解析傳統(tǒng)方法無法識別的復雜疾病機制。

首次揭示單一平衡易位通過多種機制影響多個孟德爾疾病相關(guān)基因（NBEA、PDK3、MAB21L1、RB1），導致復合表型，為類似疾病的診斷提供新范式。

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