Nature文章：在機(jī)械擠壓下力學(xué)微環(huán)境誘導(dǎo)黑色素瘤表型可塑性與耐藥性
文章來(lái)源公眾號(hào)：BioArt 作者：阿童木
癌細(xì)胞具有無(wú)需DNA突變即可改變表型的能力，這種可塑性顯著改變腫瘤行為，且對(duì)腫瘤進(jìn)展與治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響【1】。黑色素瘤的可塑性特征尤為明顯，早期研究發(fā)現(xiàn)，部分黑色素瘤細(xì)胞雖然攜帶相同的驅(qū)動(dòng)突變，卻呈現(xiàn)出差異巨大的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)和行為模式【2】。這表明，癌細(xì)胞的命運(yùn)并不僅由基因突變決定，還依賴更靈活的調(diào)控機(jī)制。近年來(lái)，大量證據(jù)進(jìn)一步揭示，大多數(shù)腫瘤并非處于單一的分子狀態(tài)，而是由多個(gè)異質(zhì)卻可重復(fù)的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)構(gòu)成【3】。細(xì)胞可以在這些狀態(tài)間動(dòng)態(tài)切換，從而在不同條件下獲得侵襲性、干細(xì)胞樣特性，或進(jìn)入藥物耐受狀態(tài)。這類表型變化并不依賴新的突變，而是通過(guò)轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳和代謝網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)重編程實(shí)現(xiàn)。這種“非遺傳性可塑性”已成為癌癥研究和臨床治療面臨的重大挑戰(zhàn)。深入理解其分子基礎(chǔ)，揭示驅(qū)動(dòng)這種狀態(tài)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵信號(hào)，將為開(kāi)發(fā)能夠真正持久抑制腫瘤進(jìn)展和耐藥的新型治療策略提供重要契機(jī)。
近日，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Richard M. White實(shí)驗(yàn)室等在Nature雜志發(fā)表了題為Mechanical confinement governs phenotypic plasticity in melanoma的研究文章，作者利用斑馬魚(yú)模型與人類樣本，揭示了腫瘤前沿細(xì)胞在機(jī)械擠壓下形成乙酰化微管“護(hù)核籠”，并上調(diào)HMGB2，通過(guò)LINC復(fù)合體“把外力寫入染色質(zhì)”，誘導(dǎo)細(xì)胞去分化為神經(jīng)樣侵襲態(tài)。這一過(guò)程不僅驅(qū)動(dòng)細(xì)胞在“增殖-侵襲”之間切換，也增強(qiáng)了對(duì)靶向療法的耐受性，揭示了外力在腫瘤可塑性中的核心作用。
通過(guò)分析斑馬魚(yú)黑色素瘤和患者樣本的空間轉(zhuǎn)錄組和單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤與微環(huán)境交界處約12%的細(xì)胞呈現(xiàn)特殊的“交界處（interface）狀態(tài)”。 在人類黑色素瘤中，交界處細(xì)胞主要見(jiàn)于免疫治療耐藥患者，表現(xiàn)為未分化態(tài)特征，顯著上調(diào)未分化態(tài)基因，下調(diào)黑色素細(xì)胞分化基因。交界處細(xì)胞還上調(diào)神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子SOX9（上調(diào)）及MITF、SOX10（下調(diào)）調(diào)控，呈現(xiàn)侵襲性神經(jīng)發(fā)育表型。因此，交界處細(xì)胞呈現(xiàn)侵襲狀態(tài)，并具有神經(jīng)發(fā)育的標(biāo)記。
組織學(xué)分析顯示，進(jìn)入微環(huán)境的腫瘤細(xì)胞核顯著拉長(zhǎng)，提示它們正在承受機(jī)械壓力。作者在體外模擬了這種狀態(tài)，將A375黑色素瘤細(xì)胞壓縮至3 µm厚。RNA測(cè)序顯示，機(jī)械限制引發(fā)顯著轉(zhuǎn)錄變化，受限細(xì)胞上調(diào)神經(jīng)相關(guān)通路，與人類交界處細(xì)胞的基因表達(dá)特征高度重疊，尤其是神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因，表明機(jī)械限制驅(qū)動(dòng)交界處細(xì)胞呈現(xiàn)侵襲性神經(jīng)特性。
在骨架層面，受限細(xì)胞2–4小時(shí)內(nèi)迅速形成核周彎曲的微管網(wǎng)絡(luò)，乙�；揎楋@著增強(qiáng)，使微管更加穩(wěn)定。這種“護(hù)核籠”類似神經(jīng)元在遷移時(shí)的結(jié)構(gòu)，能夠抵御外部壓力，保護(hù)細(xì)胞核免受損傷。敲除乙酰轉(zhuǎn)移酶ATAT1后，該結(jié)構(gòu)消失，表明ATAT1是響應(yīng)機(jī)械應(yīng)力的微管乙酰轉(zhuǎn)移酶，穩(wěn)定微管骨架。因此，受限黑色素瘤細(xì)胞通過(guò)乙�；⒐芫W(wǎng)絡(luò)增強(qiáng)核保護(hù)，模仿神經(jīng)元行為。
分析相關(guān)的斑馬魚(yú)和人類轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集后，作者發(fā)現(xiàn)交界處細(xì)胞持續(xù)上調(diào)高遷移率族（HMG）蛋白，這些蛋白通過(guò)結(jié)合并彎曲DNA調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，以緩解機(jī)械應(yīng)力。其中，HMGB2在受限條件下持續(xù)積累，特異性地響應(yīng)機(jī)械刺激，而HMGB1、HMGA1并未表現(xiàn)相同變化。人類黑色素瘤組織微陣列分析確認(rèn)，約一半樣本在侵襲前沿可見(jiàn)HMGB2高表達(dá)并伴隨乙�；⒐芨患�。這一現(xiàn)象在胰腺癌、膀胱癌模型中也被觀察到，提示HMGB2是連接機(jī)械應(yīng)力與染色質(zhì)重塑的核心分子，在機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的表型轉(zhuǎn)換中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
接下來(lái)，作者利用鄰近標(biāo)記蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)HMGB2與連接核骨架和細(xì)胞骨架（LINC）復(fù)合物成員nesprin-2存在互作。敲低nesprin-2編碼基因能夠消除HMGB2的積累和核周微管網(wǎng)絡(luò)，說(shuō)明外力通過(guò)骨架和核骨架橋接傳遞到染色質(zhì)。受限細(xì)胞核的剛度明顯增強(qiáng)，層粘連蛋白A/C增加，顯示細(xì)胞核本身也在進(jìn)行結(jié)構(gòu)性重塑。因此，受限黑色素瘤細(xì)胞通過(guò)LINC復(fù)合物介導(dǎo)的HMGB2上調(diào)和核結(jié)構(gòu)重塑增強(qiáng)機(jī)械應(yīng)力抵抗。
在染色質(zhì)層面，HMGB2穩(wěn)定結(jié)合核內(nèi)DNA，增加染色質(zhì)可及性。ATAC-seq與 ChIP-seq表明，HMGB2激活了神經(jīng)嵴和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)位點(diǎn)，并直接結(jié)合Notch 信號(hào)與AP-1通路基因，推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入神經(jīng)樣侵襲態(tài)。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，HMGB2過(guò)表達(dá)細(xì)胞呈現(xiàn)間充質(zhì)和侵襲性形態(tài)，上調(diào)UNC5D、SPP1等遷移基因，即HMGB2通過(guò)調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)驅(qū)動(dòng)侵襲性神經(jīng)狀態(tài)。
功能實(shí)驗(yàn)印證了HMGB2的作用。作者發(fā)現(xiàn)受限細(xì)胞快速退出細(xì)胞周期，F(xiàn)UCCI成像顯示它們停止分裂，轉(zhuǎn)而進(jìn)入遷移程序。敲除HMGB2抑制侵襲，過(guò)表達(dá)則增強(qiáng)侵襲。在斑馬魚(yú)中，敲除hmgb2a和hmgb2b導(dǎo)致腫瘤增殖增強(qiáng)但侵襲減少，印證了HMGB2推動(dòng)侵襲狀態(tài)，缺失會(huì)顯著誘導(dǎo)增殖。
而在耐藥性方面，受限細(xì)胞對(duì)紫杉醇誘導(dǎo)的凋亡幾乎完全抵抗，HMGB2過(guò)表達(dá)小鼠模型對(duì)達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合治療也表現(xiàn)出耐藥，表明機(jī)械性限制介導(dǎo)的HMGB2上調(diào)誘導(dǎo)黑色素瘤促侵襲和耐藥狀態(tài)的產(chǎn)生。力學(xué)環(huán)境驅(qū)動(dòng)的表型切換不僅讓黑色素瘤更具侵襲性，還直接削弱了現(xiàn)有靶向療法的療效。
綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤前沿細(xì)胞在機(jī)械擠壓下，依賴乙�；⒐�“護(hù)核籠”和LINC復(fù)合體，將外部壓力傳導(dǎo)至核內(nèi)，誘導(dǎo)HMGB2上調(diào)并重塑染色質(zhì)，從而切換為具神經(jīng)樣特征的侵襲態(tài)。這種力學(xué)驅(qū)動(dòng)的表型可塑性不僅增強(qiáng)腫瘤侵襲，還使其對(duì)靶向療法更具耐受性，揭示外力在癌癥可塑性和耐藥中的關(guān)鍵作用。
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