Y-27632 是一種高選擇性、ATP 競(jìng)爭(zhēng)性的 Rho 相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）抑制劑，可靶向作用于ROCK1和ROCK2。Y-27632（AbMole，M1817）是原代細(xì)胞、干細(xì)胞和類器官培養(yǎng)所需的重要小分子化合物之一。

自2015年起，全球使用AbMole的Y-27632（M1817）發(fā)表文章或?qū)＠�的部分署名科研單位和公司有�?/strong>荷蘭皇家藝術(shù)與科學(xué)院Hubrecht 研究所（全球第一個(gè)類器官研究中心）、荷蘭Oncode研究所、斯坦福大學(xué)、英國(guó)劍橋劍橋大學(xué)、加州大學(xué)伯克利分校、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院、冷泉港實(shí)驗(yàn)室、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）、蘇黎世大學(xué)、瑞士洛桑洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院、柏林夏里特醫(yī)學(xué)院、比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)（ULB）、魯汶大學(xué)、荷蘭癌癥研究所、韓國(guó)延世大學(xué)、英國(guó)惠康桑格研究所、美國(guó)肯塔基大學(xué)、加拿大哥倫比亞大學(xué)、美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院、荷蘭烏得勒支大學(xué)、德國(guó)萊布尼茨靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究所、荷蘭瑪西瑪公主兒童腫瘤醫(yī)學(xué)中心、美國(guó)基因泰克公司、羅氏制藥、荷蘭伊拉斯謨醫(yī)學(xué)、首爾國(guó)立大學(xué)、柏林自由大學(xué)、奧地利因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)、德國(guó)慕尼黑大學(xué)、荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)、美國(guó)紐約大學(xué)、清華大學(xué)、北京大學(xué)、香港中文大學(xué)、浙江大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、上海交通大學(xué)、華中科技大學(xué)、四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院、西安交通大學(xué)、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、......還有更多將不斷涌現(xiàn)！

一、 Y-27632的分子作用機(jī)理
Y-27632（AbMole，M1817）通過競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合ROCK的ATP結(jié)合位點(diǎn)，可逆地抑制其激酶活性。在細(xì)胞內(nèi)，ROCK 處于Rho GTPase信號(hào)通路的下游，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的收縮、遷移、黏附以及細(xì)胞周期進(jìn)程等重要的生物學(xué)過程。當(dāng) Rho GTPase 被激活時(shí)，它會(huì)與 ROCK 結(jié)合并使其活化，活化后的 ROCK 能夠磷酸化多種底物蛋白，例如肌球蛋白輕鏈磷酸酶（MLCP）的調(diào)節(jié)亞基 MYPT1。磷酸化后的 MYPT1 會(huì)降低 MLCP 的活性，導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈（MLC）磷酸化水平升高，進(jìn)而引起細(xì)胞骨架的收縮和重構(gòu)。而Y-27632 通過抑制 ROCK 的活性，能夠阻止 MYPT1 的磷酸化，維持 MLCP 的活性，使MLC去磷酸化，最終導(dǎo)致細(xì)胞骨架的松弛和相關(guān)細(xì)胞行為的改變。 此外，Y-27632對(duì)ROCK的抑制作用也會(huì)間接影響細(xì)胞的增殖和死亡。

二、Y-27632的科研應(yīng)用
1. Y-27632用于原代細(xì)胞的培養(yǎng)
細(xì)胞在體內(nèi)處于一個(gè)非常復(fù)雜和精密的、由胞外基質(zhì)（ECM）構(gòu)成的支撐網(wǎng)絡(luò)中。細(xì)胞通過整合素與特定的ECM成分（如膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白）結(jié)合，這不僅提供了物理錨定，還持續(xù)傳遞著關(guān)鍵的生存信號(hào)（Survival Signals）。這些信號(hào)通過激活PI3K/Akt和FAK（黏著斑激酶） 等通路來抑制凋亡程序。一旦細(xì)胞被分離出來，整合素介導(dǎo)的信號(hào)中斷，會(huì)導(dǎo)致Rho GTPase被激活，進(jìn)而強(qiáng)力激活ROCK。而激活的ROCK會(huì)磷酸化肌球蛋白輕鏈（MLC），并抑制MLC磷酸酶，導(dǎo)致MLC持續(xù)磷酸化。這會(huì)引起肌動(dòng)球蛋白收縮力的急劇增強(qiáng)，細(xì)胞骨架嚴(yán)重紊亂，細(xì)胞膜出現(xiàn)劇烈的、不可控的皺縮（blebbing）和細(xì)胞凋亡，上述過程被形象的命名為失巢凋亡（Anoikis）^[1]。Y-27632（AbMole，M1817）作為ROCK的強(qiáng)效抑制劑，在作用于ROCK后，MLC磷酸化水平顯著降低，肌球蛋白的收縮活動(dòng)恢復(fù)正常。這使得細(xì)胞骨架在脫離ECM后仍能保持相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，阻止了凋亡性膜皺縮的發(fā)生，為細(xì)胞重新附著創(chuàng)造了條件。有文獻(xiàn)使用Y-27632培養(yǎng)從食蟹猴中分離的原代角膜內(nèi)皮細(xì)胞（MCECs），結(jié)果顯示Y-27632有效提高了角膜內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量并抑制了細(xì)胞凋亡，促進(jìn)MCECs的粘附^[2]。此外，Y-27632還可以通過選擇性阻斷真皮細(xì)胞的粘連斑，簡(jiǎn)化原代表皮細(xì)胞的分離程序，且經(jīng)過上述方法分離得到的表皮細(xì)胞具有較強(qiáng)的再生能力，可移植到小鼠體內(nèi)快速建立表皮組織^[3]。

圖 1. 失巢凋亡示意圖^[1]

原代細(xì)胞培養(yǎng)應(yīng)用范例詳解
ACS Biomater Sci Eng. 2025 Jan 13;11(1):451-462.
荷蘭鹿特丹伊拉斯謨醫(yī)學(xué)中心的科研團(tuán)隊(duì)在上述論文中設(shè)計(jì)了一種3D 打印的多孔流通板，該流通板具有較高的生物相容性，可支持細(xì)胞的微流控培養(yǎng)。為驗(yàn)證上述孔板的可用性，實(shí)驗(yàn)人員將原代支氣管上皮細(xì)胞（hPBEC）和原代肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞（hMVEC）分別在接種到孔板的頂端和基底側(cè)共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)該孔板支持hPBEC的粘液纖毛分化和hMVEC的快速增殖。在上述兩種原代細(xì)胞的培養(yǎng)中，實(shí)驗(yàn)人員都使用了由AbMole提供的Y-27632（AbMole，M1817），濃度為5μM。

圖 2.原代HMVEC與hPBEC的共培養(yǎng)^[4]

2. Y-27632用于干細(xì)胞和類器官的培養(yǎng)
與原代細(xì)胞類似，干細(xì)胞在分離、基因編輯、傳代、保存和分化誘導(dǎo)的等多個(gè)過程中也存在著失巢凋亡的現(xiàn)象。因此，Y-27632（AbMole，M1817）也常用于多種干細(xì)胞的培養(yǎng)與研究，包括成體干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和胚胎干細(xì)胞（ESC）等。例如Y-27632能夠促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的增殖，加速細(xì)胞周期進(jìn)程，提高細(xì)胞的分裂和增殖能力^[5]。也有文章發(fā)現(xiàn)在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs）來源的原始神經(jīng)上皮細(xì)胞（NECs）中添加Y-27632，能夠顯著提高細(xì)胞解離后的貼壁存活率，降低細(xì)胞凋亡率，并促進(jìn)細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞分化^[6]。還有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)Y-27632（AbMole，M1817）可以用于豬氣道干細(xì)胞的長(zhǎng)期培養(yǎng)和無飼養(yǎng)層擴(kuò)增，并且保留了干細(xì)胞的分化能力^[7]。此外，Y-27632作為一種Rho激酶抑制劑，還在干細(xì)胞的凍存和復(fù)蘇中具有重要作用，主要通過減少細(xì)胞凋亡和提高細(xì)胞存活率來增強(qiáng)干細(xì)胞的活性。例如Y-27632可有效提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞解凍后的活力，并且這種提高具有劑量依賴性，當(dāng)培養(yǎng)基中的Y-27632的濃度為10 μM 時(shí)，效果達(dá)到峰值^[8]。Y-27632（10 μM）還可有效提高胚胎干細(xì)胞的復(fù)蘇存活率^[9]。
類器官是多能干細(xì)胞（hPSCs）或成體干細(xì)胞（ADSCs）衍生而來的，能夠模擬真實(shí)器官功能的細(xì)胞群。Y-27632（AbMole，M1817）可促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)類器官形成過程中的細(xì)胞分化和形態(tài)發(fā)生。例如在小鼠小腸類器官的培養(yǎng)中，在細(xì)胞鋪板時(shí)添加10 μM的Y-27632，能夠顯著提高類器官的形成效率和細(xì)胞的存活率^[10]，Y-27632也是腸類器官長(zhǎng)期培養(yǎng)和凍存所需的關(guān)鍵組分之一^[11]。Y-27632還可以通過抑制小鼠唾液腺類器官中的細(xì)胞解離，從而減少細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生^[12]。在一些腫瘤類器官的培養(yǎng)中同樣需要添加Y-27632。例如前列腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、卵巢癌以及循環(huán)腫瘤細(xì)胞衍生的類器官。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

干細(xì)胞和類器官培養(yǎng)應(yīng)用范例詳解
1. Nature. 2024 Aug;632(8024):411-418. (IF = 48.5)
瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的科研團(tuán)隊(duì)在上述文章中開發(fā)了一種基于體內(nèi) CRISPR 激活篩選的方法，旨在系統(tǒng)性研究肝細(xì)胞與轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，以識(shí)別調(diào)控肝臟轉(zhuǎn)移定植的宿主來源因子。核心發(fā)現(xiàn)如下：實(shí)驗(yàn)人員鑒定出肝細(xì)胞表面的plexin B2是結(jié)直腸癌、胰腺癌和黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)控因子，其通過與腫瘤細(xì)胞表面的 IV 類 semaphorins 結(jié)合，促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶形成。plexin B2 與 semaphorins 的相互作用可上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子 KLF4，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞獲得上皮表型（上皮化），這是轉(zhuǎn)移細(xì)胞適應(yīng)肝臟微環(huán)境的必要過程。阻斷 plexin B2-semaphorin 軸可抑制上述腫瘤的肝轉(zhuǎn)移定植。由AbMole提供的Y-27632（AbMole，M1817）在上述實(shí)驗(yàn)中主要用于維持細(xì)胞存活和抑制細(xì)胞凋亡，尤其在類器官培養(yǎng)和細(xì)胞轉(zhuǎn)染過程中發(fā)揮重要作用。在腫瘤類器官（如 AKPS、APTAK）的分離和培養(yǎng)中，添加 Y-27632 可減少單細(xì)胞分離后的細(xì)胞死亡，提高類器官形成效率；在 CRISPR 介導(dǎo)的基因編輯（如 Smad4 敲除）過程中，Y-27632 可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)染操作的耐受性，維持細(xì)胞活力^[13]。

圖 3. In vitro screen and Plexin B2 overexpression^[13]

2. Nature. 2022 Aug;608(7923):609-617. (IF = 48.5)
荷蘭癌癥研究所（Netherlands Cancer Institute）、荷蘭 Oncode 研究所的科研人員在上述論文中探究了纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 2（FGFR2）的截?cái)嗤蛔�，并揭示其在多種腫瘤中的致癌作用。實(shí)驗(yàn)人員鑒定出 FGFR2 第 18 外顯子（E18）截?cái)嗤蛔儯‵GFR2ΔE18）是強(qiáng)效致癌驅(qū)動(dòng)因子。該突變通過去除 C 端調(diào)控區(qū)域，導(dǎo)致受體持續(xù)激活，獨(dú)立驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。腫瘤中的 FGFR2ΔE18 的產(chǎn)生機(jī)制多樣，包括 I17/E18 區(qū)域的基因融合、E1-E17 部分?jǐn)U增、E18 無義突變或移碼突變等，這些突變?cè)谀懝馨�、乳腺癌、胃癌等多種腫瘤中存在。FGFR2ΔE18 通過激活 MAPK、PI3K-AKT-mTOR 等信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活，且無需其他驅(qū)動(dòng)基因協(xié)同，比全長(zhǎng) FGFR2位點(diǎn)突變更具有致癌性。來自AbMole的Y-27632（AbMole，M1817）被科研人員用于多個(gè)實(shí)驗(yàn)。在小鼠乳腺上皮細(xì)胞（NMuMG）、Human腫瘤細(xì)胞系（如 KATO-III）及類器官培養(yǎng)中，Y-27632 可減少單細(xì)胞分離后的失巢凋亡，提高細(xì)胞存活和克隆形成效率。在 CRISPR 介導(dǎo)的基因編輯（如 FGFR2 突變體構(gòu)建）或病毒轉(zhuǎn)染過程中，Y-27632 可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)操作的耐受性，維持細(xì)胞活力。

圖 4.  Human cancer cell lines depend on FGFR2ΔE18 variants^[14]

3. Nat Med. 2019 May;25(5):838-849. （IF = 50.0）
荷蘭Hubrecht研究所（Hubrecht Institute）和烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（UMC Utrecht）的研究團(tuán)隊(duì)在該文章中構(gòu)建了一個(gè)卵巢癌類器官研究平臺(tái)，旨在解決卵巢癌（OC）研究中缺乏能忠實(shí)反映腫瘤異質(zhì)性和臨床特征的體外模型的問題。實(shí)驗(yàn)人員證實(shí)卵巢癌類器官在組織學(xué)、基因組和基因表達(dá)水平上與來源腫瘤高度一致，保留了核異型性、生物標(biāo)志物表達(dá)（如 PAX8、p53）等特征，且長(zhǎng)期傳代后仍維持拷貝數(shù)變異（CNV）、反復(fù)突變等基因組特征，能捕獲腫瘤內(nèi)和腫瘤間的異質(zhì)性。在卵巢癌組織解離和類器官培養(yǎng)中，AbMole的Y-27632（AbMole，M1817）被實(shí)驗(yàn)人員用于培養(yǎng)類器官，以減少凋亡并提高類器官的建立效率^[15]。

圖 5. Subtype diversity and histological characterization of OC organoids^[15]

4. Nature. 2016 Nov 24;539(7630):560-564. （IF = 48.5）
瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的科研團(tuán)隊(duì)在上述文章中開發(fā)了一種基于合成水凝膠網(wǎng)絡(luò)的模塊化設(shè)計(jì)方法，旨在調(diào)節(jié)調(diào)控腸道干細(xì)胞（ISC）擴(kuò)增和類器官形成的關(guān)鍵細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）參數(shù)。實(shí)驗(yàn)人員通過 polyethylene glycol（PEG）水凝膠模擬天然ECM的物理和生化特性，發(fā)現(xiàn)不同階段的ISC行為依賴于特定的基質(zhì)環(huán)境。科研人員還設(shè)計(jì)了力學(xué)動(dòng)態(tài)變化的水凝膠，其初始硬度適合 ISC 擴(kuò)增，隨后逐漸軟化以支持類器官形成。AbMole的Y-27632（AbMole，M1817）在本文中被用于減少單細(xì)胞培養(yǎng)過程中的細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)類器官的形成^[16]。

圖 6. Matrix mechanical properties control ISC proliferation^[16]

5. Nature. 2020 Dec;588(7839):664-669.（IF = 48.5）
韓國(guó)浦項(xiàng)科技大學(xué)（Pohang University of Science and Technology）、韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)的科研人員在該文章中構(gòu)建了一種新型的膀胱腫瘤類器官，用于在體外模擬腫瘤微環(huán)境。實(shí)驗(yàn)人員通過用基質(zhì)成分重構(gòu)組織干細(xì)胞來創(chuàng)建多層膀胱“組合體”，以模擬具有上皮圍繞基質(zhì)和外層肌肉層的、有組織結(jié)構(gòu)的膀胱癌類器官，旨在解決傳統(tǒng)類器官模型無法模擬成熟器官結(jié)構(gòu)和相關(guān)組織微環(huán)境的問題。該類器官可用于模擬腫瘤的發(fā)生發(fā)展、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)（如 CD8⁺ T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷）及藥物篩選。在上述類器官的構(gòu)建過程中，實(shí)驗(yàn)人員使用了由AbMole提供的Y-27632（AbMole，M1817）^[17]。

圖 7. Generation of 3D reconstituted bladder assembloids^[17]

6. Cell. 2024 Feb 1;187(3):712-732.e38. （IF = 42.5）
荷蘭Princess Máxima兒科腫瘤中心、荷蘭Hubrecht研究所（Hubrecht Institute）的科研人員構(gòu)建了一種大腦類器官（FeBOs），并發(fā)現(xiàn)FeBOs 具有三層結(jié)構(gòu)：外周為SOX2⁺/Ki-67⁺神經(jīng)祖細(xì)胞，中間為 HOPX⁺的外層放射狀膠質(zhì)細(xì)胞，中心為 TUJ1⁺/DCX⁺神經(jīng)元。科研人員通過構(gòu)建上述類器官重現(xiàn)了體內(nèi)神經(jīng)發(fā)生的分層組織。FeBOs可穩(wěn)定傳代超過8個(gè)月，體積擴(kuò)大到15,000 倍，且保留原組織的區(qū)域特性。在類器官構(gòu)建的過程中實(shí)驗(yàn)人員使用了來自AbMole的Y-27632（AbMole，M1817），在干細(xì)胞（hESC）誘導(dǎo)生成皮質(zhì)球（PSC-cortical spheroids）的初始階段，添加 Y-27632 可減少單細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)的凋亡，提高細(xì)胞存活效率^[18]。

圖 8. FeBOs capture regional brain identities of the tissue of origin^[18]

Since 2015, the research institutions and companies worldwide that have published articles or patents using AbMole's Y-27632 (M1817) with partial attribution include: Hubrecht Institute, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences (the world's first research institution to develop organoids)、Oncode Institute、Stanford University、University of Cambridge、Harvard Medical School、University of California, Berkeley、ETH Zurich、University of Zurich、Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne、Université Libre de Bruxelles (ULB)、University of Leuven、 Charité-Universitätsmedizin Berlin、European Molecular Biology Laboratory (EMBL) 、Netherlands Cancer Institute、Yonsei University、Wellcome Sanger Institute、University of Kentucky、University of British Columbia、Baylor College of Medicine、Utrecht University、Leibniz Institute for Primate Research、Princess Máxima Center for Pediatric Oncology、Genentech Inc.、Roche Innovation Center Basel、College of Medicine, Erasmus Medical Center、Cold Spring Harbor Laboratory、Seoul National University、Medical University of Innsbruck、Ludwig-Maximilians-Universität München、 University of Amsterdam、New York University、Freie Universität Berlin、Tsinghua University、Peking University、Chinese University of Hong Kong、Zhejiang University、Shanghai Jiao Tong University、Fudan University、Xi'an Jiaotong University、Huazhong University of Science and Technology、West China Hospital, Sichuan University、Xiangya Hospital...There are still more new customers emerging in a continuous stream!
AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。


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