Emetine依米丁作為多效性蛋白合成抑制劑的作用機理及其科研應用
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）是一種從吐根屬植物中分離得到的異喹啉類生物堿。長期以來，Emetine作為一種經典的蛋白合成抑制劑在生物學研究中占據重要地位。此外，Emetine還在抑制病毒復制等方面受到了廣泛關注。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、Emetine（吐根堿）的作用機理
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）的作用靶點之一是真核生物的核糖體。研究表明，Emetine能與核糖體40S亞基的特定區(qū)域結合，進而有效抑制翻譯延伸過程。這種結合干擾了核糖體沿mRNA模板的易位，導致新生多肽鏈的合成被迅速中止。這種高效的抑制特性，使研究人員能夠在特定時間點“凍結”細胞的蛋白合成狀態(tài)，從而用于分析特定蛋白的半衰期、研究其對細胞的影響，或分析依賴于該蛋白的信號轉導通路。
研究人員發(fā)現Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）還對病毒的復制表現出抑制活性，尤其是RNA類的病毒，包括Poliovirus (PV)、Coxsackievirus (CV)、Echovirus (ECHO)、Zika Virus（ZIKV）、Ebola virus（EBOV）HIV-1、HSV、HCMV等。多項研究表明Emetine的抗病毒機理涉及多個方面。首先，Emetine能夠通過直接結合病毒RNA聚合酶來抑制其活性。例如，在對Zika Virus（ZIKV）的研究中，Emetine被發(fā)現可以顯著抑制ZIKV NS5 RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的活性。其次，Emetine還可通過干擾宿主細胞的蛋白質合成，抑制病毒基因的翻譯過程。Emetine還能夠積累在溶酶體中，干擾后者的功能，從而抑制病毒的進入和復制。例如有研究表明，Emetine可以顯著增加溶酶體中未酯化膽固醇的菲力平（filipin）染色，提示NPC1膽固醇轉運蛋白功能受到影響，NPC1是一種與EBOV結合的蛋白，對EBOV的進入至關重要[1]。此外，Emetine還可能通過影響溶酶體的pH值來抑制病毒的進入[2]。Emetine對溶酶體功能的干擾還會影響自噬過程。自噬是細胞清除受損細胞器和病原體的重要機制，而溶酶體是自噬過程中的關鍵細胞器。Emetine通過破壞溶酶體功能，減少自噬通量，從而抑制自噬。這種機制可能對依賴自噬進行復制的病毒（如ZIKV）特別有效[3]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）還具有抗阿米巴和抗瘧活性，阿米巴蟲具有活躍的增殖和運動能力，因此它高度依賴持續(xù)的蛋白合成。Emetine的處理可迅速耗竭其內部關鍵的短半衰期蛋白，如參與細胞骨架動態(tài)組裝、胞吞作用及能量代謝的酶系，從而導致其運動能力喪失、形態(tài)異常并最終引發(fā)程序性細胞死亡[4]。Emetine對惡性瘧原蟲的紅內期階段表現出顯著的抑制活性。因為瘧原蟲在紅內期快速增殖，需要大量合成核酸和膜結構。Emetine通過抑制蛋白合成，間接影響了負責嘌呤、嘧啶攝取與合成以及脂質代謝的關鍵酶的更新，從而導致寄生蟲代謝網絡崩潰[5]。
二、Emetine（吐根堿）的科研應用
1. Emetine（吐根堿）用于病毒感染研究
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）作為多靶點抗病毒抑制劑，其廣譜性、低耐藥性和抗炎特性使其在多種病毒研究中備受關注。例如在雞傳染性支氣管炎病毒（IBV）感染模型中，Emetine降低病毒RNA和蛋白水平，保護雞胚胎免于致死性感染[6]。在EV-A71病毒感染的小鼠模型中，口服Emetine（0.20 mg/kg）顯著降低多器官病毒的感染量并完全預防死亡，上述機制涉及對病毒基因翻譯的抑制[7]。Emetine和Ganciclovir在HCMV的研究中表現出協(xié)同效應[8]。Emetine與Niclosamide的聯(lián)用可實現對HSV-2的抑制。
2. Emetine（吐根堿）用于神經和腫瘤研究
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）可用于研究蛋白合成在記憶鞏固中的作用。例如在SD大鼠的海馬內注射Emetine可抑制局部場電位和多單位活動，支持蛋白合成依賴性記憶假說。Emetine還可通過抑制蛋白合成和調控多條信號通路（如MAPK、Wnt/β-catenin）抑制腫瘤細胞增殖并誘導凋亡。在胃癌（GC）細胞中，Emetine還能阻斷細胞遷移和侵襲[9]。此外，Emetine通過降低HIF-1α/HIF-2α和PDK1的表達，抑制缺氧誘導的腫瘤代謝重編程。Daunorubicin與蒽環(huán)類抑制劑Daunorubicin的聯(lián)用對AML（Acute myeloid leukemia）腫瘤細胞表現出顯著的增殖抑制[10]。
3. Emetine用于蛋白翻譯的抑制
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）作為一種不可逆且高效的翻譯延伸抑制劑，能夠“凍結”核糖體在翻譯中的mRNA上。例如有文獻評估了幾種轉錄和翻譯抑制劑對大鼠肝細胞線粒體RNA和蛋白質合成的影響，發(fā)現只有Emetine能直接作用于線粒體，實現線粒體蛋白質合成的抑制，為研究線粒體轉錄和翻譯機制提供了工具[11]。
4. Emetine（依米丁）用于肺動脈高壓的研究
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）能顯著抑制PAH（Pulmonary Arterial Hypertension）動物模型中的肺動脈平滑肌細胞（PASMCs）的異常增殖，這是PAH的核心病理特征之一。研究表明Emetine可降低BRD4（含溴結構域蛋白4）及其下游凋亡抑制蛋白survivin的表達，從而干擾細胞周期，抑制PASMCs的增殖[12]。Emetine還可靶向Rho激酶/CyPA/Bsg通路，該通路參與PAH的血管重塑，Emetine通過調節(jié)這一通路減輕肺動脈高壓。在大鼠PAH模型中，Emetine的處理不僅降低肺動脈壓力，還減輕了肺部炎癥并改善了右心室功能[12]。
三、范例詳解
Nat Cell Biol. 2024 Jun;26(6):917-931. （IF = 19.6）
武漢大學、中科院遺傳與發(fā)育生物學研究所的科研團隊在上述論文中探究了哺乳動物內質網應激傳感器 IRE1α的動態(tài)組裝機制，及其與應激顆粒（SGs）的功能關聯(lián)。實驗人員首先發(fā)現IRE1α 與 SGs 存在動態(tài)的共定位現象：在多種應激條件下如Thapsigargin（Tg）誘導的內質網應激、亞砷酸鈉（SA）誘導的氧化應激、及葡萄糖剝奪導致的代謝應激，哺乳動物細胞（HeLa、HEK293T、小鼠胚胎成纖維細胞）中的內源性 IRE1α 會形成 0.5-5μm 的團簇，且這些團簇與 SGs 標志物（G3BP1、TIA1）幾乎完全共定位，而 PERK、ATF6α 等其他內質網應激傳感器無此特性�？蒲腥藛T進一步發(fā)現IRE1α 的胞質 linker 區(qū)域存在著保守的內在無序區(qū)（IDRs，富含谷氨酰胺 Q 和絲氨酸 S），該區(qū)域是其與 SGs 結合的核心。IRE1α-SGs結合形成的復合物可以通過增強 XBP1 通路活性提升細胞應激耐受。由AbMole提供的Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）作為蛋白質翻譯的抑制劑，可通過穩(wěn)定細胞內的多聚核糖體，阻止核糖體游離 mRNA 與 RNA 結合蛋白（如 G3BP1）相互作用，從而抑制 SGs 的組裝。因此，Emetine 被用于驗證IRE1α 成簇對 SGs 的依賴性[13]。
參考文獻及鳴謝
[1] Shu Yang, Miao Xu, Emily M Lee, et al., Emetine inhibits Zika and Ebola virus infections through two molecular mechanisms: inhibiting viral replication and decreasing viral entry, 4(1) (2018) 31.
[2] P. Spirin, E. Shyrokova, V. Vedernikova, et al., Emetine in Combination with Chloroquine Induces Oncolytic Potential of HIV-1-Based Lentiviral Particles, Cells 11(18) (2022).
[3] T. V. Komarasamy, N. A. A. Adnan, W. James, et al., Finding a chink in the armor: Update, limitations, and challenges toward successful antivirals against flaviviruses, PLoS neglected tropical diseases 16(4) (2022) e0010291.
[4] Emmanuel S Akinboye, Oladapo J Open Nat Prod J Bakare, Biological activities of emetine, 4(1) (2011) 8-15.
[5] Wilson Wong, Xiao-chen Bai, Alan Brown, et al., Cryo-EM structure of the Plasmodium falciparum 80S ribosome bound to the anti-protozoan drug emetine, 3 (2014) e03080.
[6] R. Kumar, M. Afsar, N. Khandelwal, et al., Emetine suppresses SARS-CoV-2 replication by inhibiting interaction of viral mRNA with eIF4E, Antiviral research 189 (2021) 105056.
[7] Q. Tang, S. Li, L. Du, et al., Emetine protects mice from enterovirus infection by inhibiting viral translation, Antiviral research 173 (2020) 104650.
[8] R. Mukhopadhyay, S. Roy, R. Venkatadri, et al., Efficacy and Mechanism of Action of Low Dose Emetine against Human Cytomegalovirus, PLoS pathogens 12(6) (2016) e1005717.
[9] X. Peng, J. Shi, Z. Zhao, et al., Emetine, a small molecule natural product, displays potent anti-gastric cancer activity via regulation of multiple signaling pathways, Cancer chemotherapy and pharmacology 91(4) (2023) 303-315.
[10] I. N. Reiten, F. Giraud, T. T. Augedal, et al., Liposomes loaded with daunorubicin and an emetine prodrug for improved selective cytotoxicity towards acute myeloid leukaemia cells, International journal of pharmaceutics 668 (2025) 124989.
[11] Maria Nicola Gadaleta, Margherita Greco, Giovanna Del Prete, et al., On the effect of inhibitors of transcription and translation on RNA and protein synthesis by isolated rat liver mitochondria, Archives of biochemistry and biophysics 172(1) (1976) 238-245.
[12] M. A. H. Siddique, K. Satoh, R. Kurosawa, et al., Identification of Emetine as a Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension: Novel Effects of an Old Drug, Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 39(11) (2019) 2367-2385.
[13] S. Liu, X. Zhang, X. Yao, et al., Mammalian IRE1α dynamically and functionally coalesces with stress granules, Nature cell biology 26(6) (2024) 917-931.
一、Emetine（吐根堿）的作用機理
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）的作用靶點之一是真核生物的核糖體。研究表明，Emetine能與核糖體40S亞基的特定區(qū)域結合，進而有效抑制翻譯延伸過程。這種結合干擾了核糖體沿mRNA模板的易位，導致新生多肽鏈的合成被迅速中止。這種高效的抑制特性，使研究人員能夠在特定時間點“凍結”細胞的蛋白合成狀態(tài)，從而用于分析特定蛋白的半衰期、研究其對細胞的影響，或分析依賴于該蛋白的信號轉導通路。
研究人員發(fā)現Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）還對病毒的復制表現出抑制活性，尤其是RNA類的病毒，包括Poliovirus (PV)、Coxsackievirus (CV)、Echovirus (ECHO)、Zika Virus（ZIKV）、Ebola virus（EBOV）HIV-1、HSV、HCMV等。多項研究表明Emetine的抗病毒機理涉及多個方面。首先，Emetine能夠通過直接結合病毒RNA聚合酶來抑制其活性。例如，在對Zika Virus（ZIKV）的研究中，Emetine被發(fā)現可以顯著抑制ZIKV NS5 RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的活性。其次，Emetine還可通過干擾宿主細胞的蛋白質合成，抑制病毒基因的翻譯過程。Emetine還能夠積累在溶酶體中，干擾后者的功能，從而抑制病毒的進入和復制。例如有研究表明，Emetine可以顯著增加溶酶體中未酯化膽固醇的菲力平（filipin）染色，提示NPC1膽固醇轉運蛋白功能受到影響，NPC1是一種與EBOV結合的蛋白，對EBOV的進入至關重要[1]。此外，Emetine還可能通過影響溶酶體的pH值來抑制病毒的進入[2]。Emetine對溶酶體功能的干擾還會影響自噬過程。自噬是細胞清除受損細胞器和病原體的重要機制，而溶酶體是自噬過程中的關鍵細胞器。Emetine通過破壞溶酶體功能，減少自噬通量，從而抑制自噬。這種機制可能對依賴自噬進行復制的病毒（如ZIKV）特別有效[3]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）還具有抗阿米巴和抗瘧活性，阿米巴蟲具有活躍的增殖和運動能力，因此它高度依賴持續(xù)的蛋白合成。Emetine的處理可迅速耗竭其內部關鍵的短半衰期蛋白，如參與細胞骨架動態(tài)組裝、胞吞作用及能量代謝的酶系，從而導致其運動能力喪失、形態(tài)異常并最終引發(fā)程序性細胞死亡[4]。Emetine對惡性瘧原蟲的紅內期階段表現出顯著的抑制活性。因為瘧原蟲在紅內期快速增殖，需要大量合成核酸和膜結構。Emetine通過抑制蛋白合成，間接影響了負責嘌呤、嘧啶攝取與合成以及脂質代謝的關鍵酶的更新，從而導致寄生蟲代謝網絡崩潰[5]。
二、Emetine（吐根堿）的科研應用
1. Emetine（吐根堿）用于病毒感染研究
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）作為多靶點抗病毒抑制劑，其廣譜性、低耐藥性和抗炎特性使其在多種病毒研究中備受關注。例如在雞傳染性支氣管炎病毒（IBV）感染模型中，Emetine降低病毒RNA和蛋白水平，保護雞胚胎免于致死性感染[6]。在EV-A71病毒感染的小鼠模型中，口服Emetine（0.20 mg/kg）顯著降低多器官病毒的感染量并完全預防死亡，上述機制涉及對病毒基因翻譯的抑制[7]。Emetine和Ganciclovir在HCMV的研究中表現出協(xié)同效應[8]。Emetine與Niclosamide的聯(lián)用可實現對HSV-2的抑制。
2. Emetine（吐根堿）用于神經和腫瘤研究
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）可用于研究蛋白合成在記憶鞏固中的作用。例如在SD大鼠的海馬內注射Emetine可抑制局部場電位和多單位活動，支持蛋白合成依賴性記憶假說。Emetine還可通過抑制蛋白合成和調控多條信號通路（如MAPK、Wnt/β-catenin）抑制腫瘤細胞增殖并誘導凋亡。在胃癌（GC）細胞中，Emetine還能阻斷細胞遷移和侵襲[9]。此外，Emetine通過降低HIF-1α/HIF-2α和PDK1的表達，抑制缺氧誘導的腫瘤代謝重編程。Daunorubicin與蒽環(huán)類抑制劑Daunorubicin的聯(lián)用對AML（Acute myeloid leukemia）腫瘤細胞表現出顯著的增殖抑制[10]。
3. Emetine用于蛋白翻譯的抑制
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）作為一種不可逆且高效的翻譯延伸抑制劑，能夠“凍結”核糖體在翻譯中的mRNA上。例如有文獻評估了幾種轉錄和翻譯抑制劑對大鼠肝細胞線粒體RNA和蛋白質合成的影響，發(fā)現只有Emetine能直接作用于線粒體，實現線粒體蛋白質合成的抑制，為研究線粒體轉錄和翻譯機制提供了工具[11]。
4. Emetine（依米丁）用于肺動脈高壓的研究
Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）能顯著抑制PAH（Pulmonary Arterial Hypertension）動物模型中的肺動脈平滑肌細胞（PASMCs）的異常增殖，這是PAH的核心病理特征之一。研究表明Emetine可降低BRD4（含溴結構域蛋白4）及其下游凋亡抑制蛋白survivin的表達，從而干擾細胞周期，抑制PASMCs的增殖[12]。Emetine還可靶向Rho激酶/CyPA/Bsg通路，該通路參與PAH的血管重塑，Emetine通過調節(jié)這一通路減輕肺動脈高壓。在大鼠PAH模型中，Emetine的處理不僅降低肺動脈壓力，還減輕了肺部炎癥并改善了右心室功能[12]。
圖 1. Emetine用于大鼠PAH模型的研究[12]
三、范例詳解
Nat Cell Biol. 2024 Jun;26(6):917-931. （IF = 19.6）
武漢大學、中科院遺傳與發(fā)育生物學研究所的科研團隊在上述論文中探究了哺乳動物內質網應激傳感器 IRE1α的動態(tài)組裝機制，及其與應激顆粒（SGs）的功能關聯(lián)。實驗人員首先發(fā)現IRE1α 與 SGs 存在動態(tài)的共定位現象：在多種應激條件下如Thapsigargin（Tg）誘導的內質網應激、亞砷酸鈉（SA）誘導的氧化應激、及葡萄糖剝奪導致的代謝應激，哺乳動物細胞（HeLa、HEK293T、小鼠胚胎成纖維細胞）中的內源性 IRE1α 會形成 0.5-5μm 的團簇，且這些團簇與 SGs 標志物（G3BP1、TIA1）幾乎完全共定位，而 PERK、ATF6α 等其他內質網應激傳感器無此特性�？蒲腥藛T進一步發(fā)現IRE1α 的胞質 linker 區(qū)域存在著保守的內在無序區(qū)（IDRs，富含谷氨酰胺 Q 和絲氨酸 S），該區(qū)域是其與 SGs 結合的核心。IRE1α-SGs結合形成的復合物可以通過增強 XBP1 通路活性提升細胞應激耐受。由AbMole提供的Emetine（吐根堿，AbMole，M2666）作為蛋白質翻譯的抑制劑，可通過穩(wěn)定細胞內的多聚核糖體，阻止核糖體游離 mRNA 與 RNA 結合蛋白（如 G3BP1）相互作用，從而抑制 SGs 的組裝。因此，Emetine 被用于驗證IRE1α 成簇對 SGs 的依賴性[13]。
圖 2. Effects of small-molecule protein translation, IRE1α Kinase/RNase or ISR inhibitors upon IRE1α-SG clusters[13]
參考文獻及鳴謝[1] Shu Yang, Miao Xu, Emily M Lee, et al., Emetine inhibits Zika and Ebola virus infections through two molecular mechanisms: inhibiting viral replication and decreasing viral entry, 4(1) (2018) 31.
[2] P. Spirin, E. Shyrokova, V. Vedernikova, et al., Emetine in Combination with Chloroquine Induces Oncolytic Potential of HIV-1-Based Lentiviral Particles, Cells 11(18) (2022).
[3] T. V. Komarasamy, N. A. A. Adnan, W. James, et al., Finding a chink in the armor: Update, limitations, and challenges toward successful antivirals against flaviviruses, PLoS neglected tropical diseases 16(4) (2022) e0010291.
[4] Emmanuel S Akinboye, Oladapo J Open Nat Prod J Bakare, Biological activities of emetine, 4(1) (2011) 8-15.
[5] Wilson Wong, Xiao-chen Bai, Alan Brown, et al., Cryo-EM structure of the Plasmodium falciparum 80S ribosome bound to the anti-protozoan drug emetine, 3 (2014) e03080.
[6] R. Kumar, M. Afsar, N. Khandelwal, et al., Emetine suppresses SARS-CoV-2 replication by inhibiting interaction of viral mRNA with eIF4E, Antiviral research 189 (2021) 105056.
[7] Q. Tang, S. Li, L. Du, et al., Emetine protects mice from enterovirus infection by inhibiting viral translation, Antiviral research 173 (2020) 104650.
[8] R. Mukhopadhyay, S. Roy, R. Venkatadri, et al., Efficacy and Mechanism of Action of Low Dose Emetine against Human Cytomegalovirus, PLoS pathogens 12(6) (2016) e1005717.
[9] X. Peng, J. Shi, Z. Zhao, et al., Emetine, a small molecule natural product, displays potent anti-gastric cancer activity via regulation of multiple signaling pathways, Cancer chemotherapy and pharmacology 91(4) (2023) 303-315.
[10] I. N. Reiten, F. Giraud, T. T. Augedal, et al., Liposomes loaded with daunorubicin and an emetine prodrug for improved selective cytotoxicity towards acute myeloid leukaemia cells, International journal of pharmaceutics 668 (2025) 124989.
[11] Maria Nicola Gadaleta, Margherita Greco, Giovanna Del Prete, et al., On the effect of inhibitors of transcription and translation on RNA and protein synthesis by isolated rat liver mitochondria, Archives of biochemistry and biophysics 172(1) (1976) 238-245.
[12] M. A. H. Siddique, K. Satoh, R. Kurosawa, et al., Identification of Emetine as a Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension: Novel Effects of an Old Drug, Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 39(11) (2019) 2367-2385.
[13] S. Liu, X. Zhang, X. Yao, et al., Mammalian IRE1α dynamically and functionally coalesces with stress granules, Nature cell biology 26(6) (2024) 917-931.
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