2025 年 8 月，《Circulation Research》在線發(fā)表明尼蘇達大學(xué) Xavier S. Revelo 團隊的突破性研究。該研究證實，CCL24 可通過結(jié)合成纖維細(xì)胞表面受體 CCR3，經(jīng)下游 PI3K/AKT 信號通路直接激活成纖維細(xì)胞；而成纖維細(xì)胞中 CCR3 的遺傳敲除，能在壓力過載模型中顯著改善心臟功能并減輕纖維化程度。研究明確，CCL24/CCR3 信號軸的激活在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟纖維化與心功能障礙進程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。

 

結(jié)論 1：心臟駐留巨噬細(xì)胞是心臟中 CCL24 的核心來源

本研究證實，心臟駐留巨噬細(xì)胞（CRMs）為心臟組織中 CCL24 的主要產(chǎn)生細(xì)胞。結(jié)合單細(xì)胞測序、qPCR、熒光原位雜交及骨髓移植實驗結(jié)果驗證，CCL24 的表達具有高度細(xì)胞特異性，主要富集于 CRMs，而非單核細(xì)胞來源巨噬細(xì)胞或其他心臟細(xì)胞亞群。在壓力超負(fù)荷（TAC）模型中，心臟組織 CCL24 水平于心臟重塑早期呈短暫升高趨勢，且與 CRMs 的擴增進程同步；進一步機制探究顯示，IL-4 與 IL-10 可協(xié)同誘導(dǎo) CRMs 分泌 CCL24，提示 CRMs 可能通過分泌 CCL24 在早期心臟重塑中發(fā)揮促纖維化作用。
 

 

結(jié)論 2：心臟駐留巨噬細(xì)胞源性 CCL24 驅(qū)動心臟收縮功能障礙

壓力超負(fù)荷條件下，CCL24 基因缺失或抗體中和干預(yù)均可顯著改善小鼠心臟收縮功能，有效抑制心室擴張，且心肌肥大反應(yīng)呈一過性特征。結(jié)合細(xì)胞溯源結(jié)果，介導(dǎo)該效應(yīng)的 CCL24 來源于 CRMs 而非單核細(xì)胞來源巨噬細(xì)胞（MoMF），其持續(xù)存在會阻礙心臟適應(yīng)性重構(gòu)進程。以上結(jié)果提示，靶向阻斷 CCL24 有望成為心力衰竭早期干預(yù)的潛在新策略。
 

 

結(jié)論 3：CCL24 缺失可抑制心臟纖維化，且 CCL24 可直接激活成纖維細(xì)胞

RNA-seq 測序分析結(jié)果顯示，CCL24 缺失可顯著下調(diào)膠原合成、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）形成相關(guān)基因表達，同時抑制 TGF-β 信號通路激活，使促纖維化基因表達譜整體下調(diào)，最終導(dǎo)致心臟纖維化面積減少 40%。體外功能驗證實驗證實，重組 CCL24 蛋白可直接誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，并促進 α- 平滑肌肌動蛋白（αSMA）及 TGF-β 的產(chǎn)生，明確 CCL24 通過直接激活成纖維細(xì)胞驅(qū)動心臟纖維化進程。
 

 

結(jié)論 4：CCL24 介導(dǎo)的纖維化重塑獨立于心臟炎癥反應(yīng)

進一步研究發(fā)現(xiàn)，CCL24 缺失對穩(wěn)態(tài)狀態(tài)及壓力負(fù)荷后的心臟組織中各免疫細(xì)胞亞群數(shù)量無顯著影響，炎癥相關(guān)基因表達水平也未發(fā)生明顯改變。該結(jié)果提示，CCL24 調(diào)控心臟纖維化重塑及心功能障礙的作用機制，與心臟局部炎癥細(xì)胞浸潤及炎癥反應(yīng)強度變化無關(guān)，具有炎癥非依賴性特征。
 

 

結(jié)論 5：CCL24 通過 CCR3 受體介導(dǎo)促纖維化效應(yīng)

機制探究證實，CCL24 可通過特異性結(jié)合心臟成纖維細(xì)胞表面的 CCR3 受體，直接激活成纖維細(xì)胞；并通過誘導(dǎo) TGF-β 依賴的信號通路，促進膠原及 αSMA 的表達，最終驅(qū)動心肌纖維化。功能阻斷實驗顯示，無論是靶向抑制 CCR3 受體活性，還是阻斷 TGF-β 信號，均可有效抑制上述纖維化進程，顯著改善心臟功能及間質(zhì)纖維化程度。該結(jié)果明確 CCL24-CCR3 信號軸是調(diào)控心臟纖維化的關(guān)鍵通路，具備靶向干預(yù)的臨床潛力。
 

 

結(jié)論 6：成纖維細(xì)胞特異性 CCR3 條件性敲除可抑制心臟纖維化進展

本研究構(gòu)建成纖維細(xì)胞特異性 CCR3 條件性敲除小鼠（CCR3 cKD），經(jīng)他莫昔芬誘導(dǎo)后，小鼠成纖維細(xì)胞中 CCR3 表達水平顯著下調(diào)。在主動脈縮窄術(shù)（TAC）構(gòu)建的壓力超負(fù)荷模型中，術(shù)后 1 周檢測顯示，CCR3 cKD 小鼠的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室縮短分?jǐn)?shù)（LVFS）較對照組顯著提升；纖維化相關(guān)標(biāo)志基因（Col1、Col3、Timp1）表達顯著下調(diào)，心肌組織膠原沉積量及肌成纖維細(xì)胞（α-SMA 陽性細(xì)胞）面積明顯減少，心功能得到有效改善。進一步分析證實，上述心功能改善與纖維化抑制效應(yīng)不依賴心臟組織免疫細(xì)胞浸潤狀態(tài)的改變，明確成纖維細(xì)胞表面的 CCR3 是介導(dǎo) CCL24 促心臟纖維化作用的關(guān)鍵分子靶點。
 

 

結(jié)論 7：CCL24-CCR3 軸通過激活 PI3K/Akt 信號通路驅(qū)動心臟纖維化

機制探究明確，CCL24 與成纖維細(xì)胞表面 CCR3 結(jié)合后，可特異性觸發(fā)下游 PI3K/Akt 信號通路激活：體外實驗顯示，CCL24 刺激 30-60 分鐘可誘導(dǎo) Akt 蛋白磷酸化水平顯著升高；而使用 PI3K 特異性抑制劑或敲除 CCR3，均能有效阻斷 CCL24 誘導(dǎo)的 α-SMA（肌成纖維細(xì)胞活化標(biāo)志）表達上調(diào)。功能挽救實驗進一步證實，直接激活 PI3K 信號可繞過 CCL24 的調(diào)控，直接誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞活化。上述結(jié)果共同證實，PI3K/Akt 信號通路是 CCL24-CCR3 軸介導(dǎo)心臟纖維化的核心下游調(diào)控通路。
 

 

總結(jié)

本研究明確，在壓力超負(fù)荷病理狀態(tài)下，心臟駐留巨噬細(xì)胞通過分泌 CCL24，特異性結(jié)合成纖維細(xì)胞表面的 CCR3 受體，激活下游 PI3K/Akt 信號通路，進而促進 TGF-β 釋放，驅(qū)動心肌纖維化進程，最終加重心功能障礙。功能干預(yù)實驗證實，無論是基因?qū)用娴?CCL24-CCR3 軸缺陷，還是藥物介導(dǎo)的靶向阻斷，均能顯著抑制心肌纖維化并改善心臟功能�；�于上述結(jié)果，本研究提出靶向 CCL24-CCR3 軸可作為心力衰竭早期抗纖維化的潛在新策略，但該策略的長期干預(yù)效果及臨床應(yīng)用安全性仍需進一步驗證。

 

參考文章：

Parthiban, Preethy et al. “Macrophage-Derived CCL24 Promotes Cardiac Fibrosis Via Fibroblast CCR3.” Circulation research vol. 137,9 (2025): 1140-1156. doi:10.1161/CIRCRESAHA.

  

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