原位在線拉曼光譜技術(shù)在生物制藥工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)中的應(yīng)用
“未來(lái)生物制藥成功的基礎(chǔ)在于使用先進(jìn)的過(guò)程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT）這不僅有助于實(shí)現(xiàn)先進(jìn)的生物工藝控制、穩(wěn)健的生產(chǎn)和更好的連續(xù)生產(chǎn)，更重要的是，有望加速更多更具可及性的新型療法推向市場(chǎng)。”
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2004年發(fā)布PAT工業(yè)指南，率先確立了PAT在基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量體系框架中的核心監(jiān)管地位。隨后，ICH通過(guò)Q8、Q9與Q10等指南所確立的“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及藥品質(zhì)量體系框架，為PAT的系統(tǒng)化應(yīng)用提供了核心的科學(xué)與管理學(xué)基礎(chǔ)。歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）將PAT納入《歐洲藥典》增補(bǔ)版10.4于2021年生效，標(biāo)志著PAT首次在全球主要藥典中獲得法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。
PAT已成為引領(lǐng)生物制藥行業(yè)未來(lái)的重要技術(shù)之一。作為過(guò)程分析技術(shù)的重要組成部分，原位在線拉曼光譜技術(shù)憑借其高精度、多參數(shù)實(shí)時(shí)采集及自動(dòng)化控制的特點(diǎn)，正在成為提升工藝開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵工具。
原位在線拉曼光譜技術(shù)是PAT體系中的關(guān)鍵技術(shù)之一，拉曼光譜是一種分子振動(dòng)光譜，其振動(dòng)頻率具有高度的分子結(jié)構(gòu)特異性（化學(xué)鍵、官能團(tuán)以及晶體結(jié)構(gòu)），形成 “分子指紋圖譜”，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同物質(zhì)的精準(zhǔn)定性鑒別；同時(shí)，拉曼信號(hào)強(qiáng)度與目標(biāo)分子濃度呈良好的線性關(guān)系，能夠滿足定量檢測(cè)需求。
基于拉曼光譜特征，采用機(jī)器學(xué)習(xí)/深度學(xué)習(xí)等方法，在光譜數(shù)據(jù)與濃度、質(zhì)量參數(shù)之間構(gòu)建數(shù)學(xué)物理模型，可對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中的營(yíng)養(yǎng)底物、代謝產(chǎn)物、目標(biāo)表達(dá)產(chǎn)物及產(chǎn)物質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行全程精準(zhǔn)的定性與定量監(jiān)測(cè)，為工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制供核心數(shù)據(jù)支撐。
浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的Akwa® R1是一款內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)化通用模型、實(shí)時(shí)原位監(jiān)測(cè)的在線拉曼分析儀。在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生物工藝過(guò)程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與產(chǎn)品質(zhì)量屬性（CQA），以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)反饋控制，從而支持客戶在保障產(chǎn)品質(zhì)量的前提下提升目的蛋白產(chǎn)率，助力生物制藥企業(yè)降本增效，更高效、穩(wěn)定地完成工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)。
標(biāo)準(zhǔn)化通用模型，免除建模流程
內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)化通用模型，無(wú)需復(fù)雜、耗時(shí)的建模流程，即可精準(zhǔn)適配不同產(chǎn)品類型、工藝規(guī)�；蛏a(chǎn)階段，確保從工藝開(kāi)發(fā)、中試至規(guī)模化生產(chǎn)的全程數(shù)據(jù)一致性與可追溯性，為建立高效PAT體系提供核心支持。
檢測(cè)結(jié)果精準(zhǔn)可靠
對(duì)細(xì)胞密度、活率及關(guān)鍵代謝物等生物工藝參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)，數(shù)據(jù)與離線分析方法高度一致，確保全流程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與可重復(fù)性，為工藝決策提供可靠依據(jù)。
全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與實(shí)時(shí)反饋
實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中關(guān)鍵參數(shù)的變化，通過(guò)OPC標(biāo)準(zhǔn)接口與反應(yīng)器控制系統(tǒng)無(wú)縫集成，依據(jù)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)優(yōu)化補(bǔ)料策略，精準(zhǔn)匹配細(xì)胞代謝需求，實(shí)現(xiàn)“監(jiān)測(cè)-反饋-調(diào)控”閉環(huán)管理，提升產(chǎn)物表達(dá)效率并降低生產(chǎn)成本。
原位檢測(cè)，避免污染
無(wú)需取樣，避免污染，直接獲取反應(yīng)器內(nèi)原始數(shù)據(jù)，兼容多種規(guī)格反應(yīng)器，支持從研發(fā)到工業(yè)化生產(chǎn)全流程無(wú)縫銜接，確保各階段關(guān)鍵工藝參數(shù)一致性。
即插即用，操作簡(jiǎn)便
采用高度集成化即插即用設(shè)計(jì)，軟件操作簡(jiǎn)單，界面直觀，拉曼光譜數(shù)據(jù)和工藝參數(shù)一鍵切換，使用方便。
支持長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定運(yùn)行
儀器運(yùn)行穩(wěn)定可靠，支持長(zhǎng)達(dá)45天的連續(xù)監(jiān)測(cè)，滿足不同生物工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)的全程監(jiān)測(cè)需求。
在生物工藝開(kāi)發(fā)、工藝優(yōu)化、工藝驗(yàn)證以及商業(yè)化生產(chǎn)的過(guò)程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)多種關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）：葡萄糖（Glucose）、乳酸（Lactate）、谷氨酸(Glutamate)、谷氨酰胺（Glutamine）、氨（Ammonium）、抗體濃度（Titer）、活細(xì)胞密度（VCD）、活率（Viability）等。
標(biāo)準(zhǔn)化通用模型，檢測(cè)結(jié)果精準(zhǔn)可靠
在3L規(guī)模 Fed-batch 培養(yǎng)工藝中，客戶引入在線拉曼檢測(cè)系統(tǒng)，針對(duì)葡萄糖、乳酸、VCD（活細(xì)胞密度）、細(xì)胞活率、谷氨酰胺等關(guān)鍵工藝參數(shù)，進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并與離線檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比，評(píng)估在線拉曼分析儀的性能表現(xiàn)。從數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，針對(duì)每一項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)，拉曼在線監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)與離線檢測(cè)結(jié)果均呈現(xiàn)高度的一致性與重合度，且RMSEP數(shù)值均處于極低水平（衡量模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值偏差程度）。該數(shù)據(jù)充分證明內(nèi)置的標(biāo)準(zhǔn)化通用模型的精準(zhǔn)性，可為培養(yǎng)過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)控及工藝優(yōu)化提供可靠的數(shù)據(jù)支撐。
全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與實(shí)時(shí)反饋，提升目標(biāo)蛋白產(chǎn)量
Akwa® R1原位在線拉曼分析儀可應(yīng)用于實(shí)時(shí)捕獲葡萄糖濃度的動(dòng)態(tài)變化，并基于該數(shù)據(jù)構(gòu)建閉環(huán)補(bǔ)料反饋調(diào)節(jié)體系，建立與細(xì)胞代謝需求相匹配的動(dòng)態(tài)補(bǔ)料策略，實(shí)現(xiàn)全培養(yǎng)周期葡萄糖濃度的精準(zhǔn)調(diào)控，為細(xì)胞提供最佳的生長(zhǎng)微環(huán)境。如下圖所示，相較于傳統(tǒng)手動(dòng)補(bǔ)料模式，動(dòng)態(tài)連續(xù)補(bǔ)料工藝可顯著抑制培養(yǎng)后期的乳酸累積效應(yīng)，同時(shí)將目標(biāo)蛋白產(chǎn)率提高20%。在該項(xiàng)目中，基于在線拉曼分析儀構(gòu)建的動(dòng)態(tài)補(bǔ)料策略，有效推動(dòng)了工藝優(yōu)化進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)工藝穩(wěn)定性與目標(biāo)蛋白產(chǎn)率的雙重增效。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2004年發(fā)布PAT工業(yè)指南，率先確立了PAT在基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量體系框架中的核心監(jiān)管地位。隨后，ICH通過(guò)Q8、Q9與Q10等指南所確立的“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及藥品質(zhì)量體系框架，為PAT的系統(tǒng)化應(yīng)用提供了核心的科學(xué)與管理學(xué)基礎(chǔ)。歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）將PAT納入《歐洲藥典》增補(bǔ)版10.4于2021年生效，標(biāo)志著PAT首次在全球主要藥典中獲得法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。
PAT已成為引領(lǐng)生物制藥行業(yè)未來(lái)的重要技術(shù)之一。作為過(guò)程分析技術(shù)的重要組成部分，原位在線拉曼光譜技術(shù)憑借其高精度、多參數(shù)實(shí)時(shí)采集及自動(dòng)化控制的特點(diǎn)，正在成為提升工藝開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵工具。
原位在線拉曼光譜技術(shù)是PAT體系中的關(guān)鍵技術(shù)之一，拉曼光譜是一種分子振動(dòng)光譜，其振動(dòng)頻率具有高度的分子結(jié)構(gòu)特異性（化學(xué)鍵、官能團(tuán)以及晶體結(jié)構(gòu)），形成 “分子指紋圖譜”，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同物質(zhì)的精準(zhǔn)定性鑒別；同時(shí)，拉曼信號(hào)強(qiáng)度與目標(biāo)分子濃度呈良好的線性關(guān)系，能夠滿足定量檢測(cè)需求。
基于拉曼光譜特征，采用機(jī)器學(xué)習(xí)/深度學(xué)習(xí)等方法，在光譜數(shù)據(jù)與濃度、質(zhì)量參數(shù)之間構(gòu)建數(shù)學(xué)物理模型，可對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中的營(yíng)養(yǎng)底物、代謝產(chǎn)物、目標(biāo)表達(dá)產(chǎn)物及產(chǎn)物質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行全程精準(zhǔn)的定性與定量監(jiān)測(cè)，為工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制供核心數(shù)據(jù)支撐。
浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的Akwa® R1是一款內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)化通用模型、實(shí)時(shí)原位監(jiān)測(cè)的在線拉曼分析儀。在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生物工藝過(guò)程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與產(chǎn)品質(zhì)量屬性（CQA），以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)反饋控制，從而支持客戶在保障產(chǎn)品質(zhì)量的前提下提升目的蛋白產(chǎn)率，助力生物制藥企業(yè)降本增效，更高效、穩(wěn)定地完成工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)。
標(biāo)準(zhǔn)化通用模型，免除建模流程
內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)化通用模型，無(wú)需復(fù)雜、耗時(shí)的建模流程，即可精準(zhǔn)適配不同產(chǎn)品類型、工藝規(guī)�；蛏a(chǎn)階段，確保從工藝開(kāi)發(fā)、中試至規(guī)模化生產(chǎn)的全程數(shù)據(jù)一致性與可追溯性，為建立高效PAT體系提供核心支持。
檢測(cè)結(jié)果精準(zhǔn)可靠
對(duì)細(xì)胞密度、活率及關(guān)鍵代謝物等生物工藝參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)，數(shù)據(jù)與離線分析方法高度一致，確保全流程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與可重復(fù)性，為工藝決策提供可靠依據(jù)。
全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與實(shí)時(shí)反饋
實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中關(guān)鍵參數(shù)的變化，通過(guò)OPC標(biāo)準(zhǔn)接口與反應(yīng)器控制系統(tǒng)無(wú)縫集成，依據(jù)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)優(yōu)化補(bǔ)料策略，精準(zhǔn)匹配細(xì)胞代謝需求，實(shí)現(xiàn)“監(jiān)測(cè)-反饋-調(diào)控”閉環(huán)管理，提升產(chǎn)物表達(dá)效率并降低生產(chǎn)成本。
原位檢測(cè)，避免污染
無(wú)需取樣，避免污染，直接獲取反應(yīng)器內(nèi)原始數(shù)據(jù)，兼容多種規(guī)格反應(yīng)器，支持從研發(fā)到工業(yè)化生產(chǎn)全流程無(wú)縫銜接，確保各階段關(guān)鍵工藝參數(shù)一致性。
即插即用，操作簡(jiǎn)便
采用高度集成化即插即用設(shè)計(jì)，軟件操作簡(jiǎn)單，界面直觀，拉曼光譜數(shù)據(jù)和工藝參數(shù)一鍵切換，使用方便。
支持長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定運(yùn)行
儀器運(yùn)行穩(wěn)定可靠，支持長(zhǎng)達(dá)45天的連續(xù)監(jiān)測(cè)，滿足不同生物工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)的全程監(jiān)測(cè)需求。
在生物工藝開(kāi)發(fā)、工藝優(yōu)化、工藝驗(yàn)證以及商業(yè)化生產(chǎn)的過(guò)程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)多種關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）：葡萄糖（Glucose）、乳酸（Lactate）、谷氨酸(Glutamate)、谷氨酰胺（Glutamine）、氨（Ammonium）、抗體濃度（Titer）、活細(xì)胞密度（VCD）、活率（Viability）等。
標(biāo)準(zhǔn)化通用模型，檢測(cè)結(jié)果精準(zhǔn)可靠
在3L規(guī)模 Fed-batch 培養(yǎng)工藝中，客戶引入在線拉曼檢測(cè)系統(tǒng)，針對(duì)葡萄糖、乳酸、VCD（活細(xì)胞密度）、細(xì)胞活率、谷氨酰胺等關(guān)鍵工藝參數(shù)，進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并與離線檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比，評(píng)估在線拉曼分析儀的性能表現(xiàn)。從數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，針對(duì)每一項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)，拉曼在線監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)與離線檢測(cè)結(jié)果均呈現(xiàn)高度的一致性與重合度，且RMSEP數(shù)值均處于極低水平（衡量模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值偏差程度）。該數(shù)據(jù)充分證明內(nèi)置的標(biāo)準(zhǔn)化通用模型的精準(zhǔn)性，可為培養(yǎng)過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)控及工藝優(yōu)化提供可靠的數(shù)據(jù)支撐。
全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與實(shí)時(shí)反饋，提升目標(biāo)蛋白產(chǎn)量
Akwa® R1原位在線拉曼分析儀可應(yīng)用于實(shí)時(shí)捕獲葡萄糖濃度的動(dòng)態(tài)變化，并基于該數(shù)據(jù)構(gòu)建閉環(huán)補(bǔ)料反饋調(diào)節(jié)體系，建立與細(xì)胞代謝需求相匹配的動(dòng)態(tài)補(bǔ)料策略，實(shí)現(xiàn)全培養(yǎng)周期葡萄糖濃度的精準(zhǔn)調(diào)控，為細(xì)胞提供最佳的生長(zhǎng)微環(huán)境。如下圖所示，相較于傳統(tǒng)手動(dòng)補(bǔ)料模式，動(dòng)態(tài)連續(xù)補(bǔ)料工藝可顯著抑制培養(yǎng)后期的乳酸累積效應(yīng)，同時(shí)將目標(biāo)蛋白產(chǎn)率提高20%。在該項(xiàng)目中，基于在線拉曼分析儀構(gòu)建的動(dòng)態(tài)補(bǔ)料策略，有效推動(dòng)了工藝優(yōu)化進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)工藝穩(wěn)定性與目標(biāo)蛋白產(chǎn)率的雙重增效。
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