腫瘤細胞通過免疫檢查點過表達等多種機制逃避免疫監(jiān)視，導致瘤內功能性抗原呈遞細胞（如DC）稀缺且多數(shù)T細胞為非特異性“旁觀者”�；謴涂鼓[瘤免疫的核心是增強腫瘤抗原呈遞，補充并激活腫瘤特異性T細胞。現(xiàn)有療法如免疫檢查點阻斷、過繼T細胞轉移及癌癥疫苗因T細胞數(shù)量不足或腫瘤微環(huán)境抑制而效果有限。最/新研究提出“瘤內疫苗”策略，通過將腫瘤細胞重編程為APC樣細胞，使其直接交叉呈遞抗原并激活T細胞，克服瘤內APC缺乏的問題。傳統(tǒng)基因重編程方法存在效率低、安全性風險。因此，基于外源小分子或抗體的直接且可控的重編程策略成為當前研究的迫切需求，以實現(xiàn)腫瘤床內T細胞的高效生成與再激活。
發(fā)表時間：2026年1月7日
期刊：Nature 
文章標題：Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation
核心內容：近日，北京大學/深圳灣實驗室陳鵬團隊與北京大學席建忠團隊在《Nature》發(fā)表該研究論文，系統(tǒng)的報道了一種基于化學改造的腫瘤內接種嵌合體（IVAC），通過降解PD-L1并遞送外源抗原，實現(xiàn)腫瘤細胞向APC樣細胞的化學重編程，從而激活腫瘤特異性T細胞免疫反應，為腫瘤免疫治療開辟了全新的思路。其中，百蓁生物（Baizhen Biotechnologies）的免疫肽質譜檢測在研究中發(fā)揮了關鍵作用，為IVAC介導的抗原呈遞提供了直接且系統(tǒng)的實驗證據(jù)。

研究設計腫瘤內疫苗嵌合體（iVAC），由PD-L1降解劑與免疫原性抗原共價偶聯(lián)而成。優(yōu)化氟取代FSY變體及連接子，提升PD-L1降解與抗原遞送效率。采用免疫肽組學技術（LC-MS/MS），鑒定iVAC誘導腫瘤細胞呈遞的外源及內源性抗原肽。結合Western blot、流式細胞術等，驗證iVAC降解PD-L1、激活CD8+ T細胞的功能。在細胞、動物及患者來源腫瘤模型中，評估其重塑腫瘤微環(huán)境、抑制腫瘤生長及引發(fā)持久免疫應答的效果，明確免疫肽呈遞在抗腫瘤免疫中的核心作用。

1. iVAC的設計與驗證
研究人員化學合成了iVAC嵌合體疫苗：以優(yōu)化共價納米抗體（GlueBody2）靶向PD-L1并誘導其高效降解（4h內>92%）；通過酶切連接肽釋放外源抗原（如OVA肽）；實現(xiàn)抗原的MHC-I類途徑交叉呈遞。驗證表明，iVAC能特異性在腫瘤內滯留、同時完成PD-L1清除與抗原呈遞，且不干擾各自效率，滿足APC樣細胞“內化-加工-呈遞”的前兩步核心要求，為原位T細胞激活奠定基礎。

圖1. iVAC的設計與開發(fā)，通過“檢查點降解-偶聯(lián)抗原呈遞”機制恢復免疫原性

2. iVAC增強腫瘤交叉呈遞
研究人員進一步探究了iVAC介導的細胞表面pMHC-I復合物抗原呈遞機制�；�于DeepImmu^®平臺的免疫肽組技術結果顯示， iVAC處理的MC38細胞中，MHC-I結合肽段以OVA肽為主，且水平極高，且呈遞隨時間持續(xù)積累。機制上，該過程依賴于溶酶體-內質網(wǎng)-高爾基體通路及穿孔素2介導的溶酶體逃逸，屬于主動的細胞內加工。同時，iVAC處理能上調腫瘤細胞的MHC-I表達及抗原加工相關基因，激活干擾素和STING信號通路，顯著增強腫瘤細胞的免疫原性，使其獲得類似抗原呈遞細胞的功能特性。

圖2. iVAC直接刺激腫瘤細胞對抗原的攝取、加工與呈遞

3. APC樣腫瘤細胞具有免疫原性
iVAC重編程后的APC樣腫瘤細胞PD-L1驟降，MHC-I顯著上調；與OT-I記憶T細胞共培養(yǎng)48 h，其增殖、CD25/CD69/CD44、GZMB/穿孔素及IFN-γ/TNF分泌均達BMDC水平，殺傷效率遠超游離肽。MC38與低免疫原性B16均獲此效應，證實iVAC誘導的APC樣細胞足以獨立激活并擴增抗原特異性CD8⁺ T細胞。

圖3. 經(jīng)iVAC重編程的腫瘤細胞表現(xiàn)出免疫原性特征

4. iVAC可誘發(fā)持久的抗腫瘤應答
iVAC組小鼠腫瘤完全消退并長期無瘤生存，再挑戰(zhàn)拒發(fā)新瘤。機制：瘤內PD-L1降低，CD8⁺浸潤與OVA-四聚體⁺細胞增多，Treg減少，M1/cDC1成熟，脾臟產(chǎn)生MC38新抗原反應，表明iVAC誘導持久系統(tǒng)性免疫。

圖4. APC樣腫瘤細胞重塑腫瘤微環(huán)境，并在體內誘導持久的腫瘤特異性應答

5. iVAC可重編程人類癌細胞
為驗證策略通用性，研究人員檢測了iVAC能否重編程人乳腺癌MDA-MB-231細胞并激活對應人T細胞。鑒于CMV感染率高且瘤內存在大量CMV特異性記憶T細胞，將免疫優(yōu)勢CMV肽（NLVPMVATV）載入iVAC，構建iVAC-CMV。免疫肽組學顯示，iVAC-CMV處理的MDA細胞表面HLA復合物高效呈遞外源NLV肽，同時內源TP53BP、PGAP6等抗原亦被顯著呈遞，親和力增強，獲得APC樣特征。

圖5. iVAC在人源化小鼠模型中增強CMV特異性T細胞的抗腫瘤活性

6. 在患者來源腫瘤模型中的療效
用28例患者PTC模型測試HLA配對iVAC，總反應率61%；HLA-A*02:01組達69%。iVAC顯著擴增瘤內CMV-CTL、提升IFN-γ/TNF，降低上皮密度，療效與PD-L1高表達正相關，證實iVAC可安全重編程人腫瘤細胞并激活旁觀者病毒特異性T細胞殺傷。

本研究開發(fā)了iVAC瘤內化學重編程策略，該分子耦合了PD-L1降解與外源抗原呈遞，直接將腫瘤細胞轉化為免疫原性APC樣細胞。iVAC通過MHC-I途徑主動呈遞抗原，上調抗原加工與干擾素通路，并重定向腫瘤內現(xiàn)存的病毒特異性T細胞攻擊腫瘤。在多種臨床前模型中，iVAC重塑免疫微環(huán)境，誘導持久的抗腫瘤免疫記憶。該工作確立了“降解-呈遞”偶聯(lián)新范式，為個體化原位腫瘤疫苗提供了通用平臺。