本文來源于微信公眾：靶點圈 作者： 仁域生物

Vol.01-TROP2生物學特征-
TROP2(滋養(yǎng)層細胞表面抗原2)的生物學特征圍繞基因編碼、蛋白結構、生理功能及腫瘤關聯(lián)展開，其“正常組織低表達、腫瘤高表達”的特性及可內(nèi)化的細胞膜定位，使其成為精準腫瘤治療的理想靶點。

圖1 TROP2相關出版物的文獻計量分析概述

基因與蛋白結構
◆ 別名與基因編碼：又稱TACSTD2(腫瘤相關鈣信號轉導子2)、EGP1(上皮糖蛋白1)、GA733-1(胃腸道抗原733-1)等，屬于GA733基因家族，由位于1號染色體的TACSTD2基因編碼。
◆ 蛋白家族：屬于TACSTD蛋白家族，與EpCAM(TROP1)高度同源，可增強EpCAM信號通路，在物種間高度保守。
◆ 結構組成：單跨膜糖蛋白，含323個氨基酸，分為三個功能區(qū)：
①胞外域(ECD)：含半胱氨酸富集域(CRD)、酪氨酸簇域(TY)、半胱氨酸缺陷域(CPD)，三者協(xié)同形成穩(wěn)定二聚體，保障抗原結合與信號傳導。含保守的PIP2(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸)結合序列，是啟動下游信號通路的核心位點；同時作為抗體結合區(qū)域(如ADC藥物的識別靶點)，決定靶向治療的特異性。
②跨膜域：單一跨膜螺旋，一端錨定胞外域，一端連接胞內(nèi)尾，起到“信號傳導橋梁”作用，保障胞內(nèi)外信號互通。
③胞內(nèi)尾(ICD)：含PKC(蛋白激酶C)磷酸化位點(S303、Ser-322)，磷酸化后可啟動下游信號級聯(lián)反應；能與FAK、RACK1、TCF4等多種信號蛋白結合，介導信號傳遞與基因轉錄調(diào)控。

圖2 TROP2的結構與信號通路

正常組織中的表達與功能
◆ 表達分布：在健康人體組織中低表達或幾乎不表達，主要定位于皮膚、角膜、唾液腺、呼吸道、肺部等上皮細胞的細胞膜，偶見弱胞質染色。
◆ 生理功能：
①胚胎發(fā)育：參與泌尿系統(tǒng)形成，尤其對輸尿管芽分化和分支形態(tài)發(fā)生至關重要。
②干細胞調(diào)控：通過激活ERK1/2-MAPK、鈣信號、PI3K/AKT等通路，調(diào)節(jié)干細胞功能與惡性轉化。
③鈣信號傳導：作為鈣信號的傳感器，參與細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)維持和信號傳遞。

作為治療靶點的生物學優(yōu)勢
◆ 表達特異性：腫瘤組織高表達、正常組織低表達，降低靶向治療的脫靶毒性風險。
◆ 結構適配性：細胞膜表面定位且可內(nèi)化，便于抗體及ADC藥物的靶向結合與胞內(nèi)藥物釋放。
◆ 功能必要性：在腫瘤增殖、轉移等關鍵過程中發(fā)揮核心作用，靶向抑制后可直接阻斷腫瘤進展。
◆ 療效相關性：TROP2表達水平與ADC藥物(如SG、Dato-DXd)療效強相關，高表達患者客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)顯著更優(yōu)。

Vol.02-TROP2在腫瘤中的作用機制-
腫瘤發(fā)生中的核心作用
TROP2在腫瘤組織中高表達、正常組織中低表達的差異特征，使其成為理想治療靶點，其作用貫穿腫瘤發(fā)生發(fā)展關鍵過程：
◆ 激活增殖信號通路，驅動腫瘤生長
①與IGF-1結合，上游啟動PI3K-AKT/mTOR通路和MAPK/ERK通路，促進腫瘤細胞代謝與增殖；
②激活JAK2-STAT3通路，上調(diào)增殖相關基因表達，增強腫瘤細胞克隆形成能力；
③胞內(nèi)尾S303位點磷酸化后，促進PIP2向IP3和DAG轉化，進一步激活鈣信號通路，加速細胞增殖。
◆ 調(diào)控細胞周期，加速分裂進程
①上調(diào)細胞周期蛋白CyclinD1、CyclinE，以及激酶CDK2、CDK4的表達；
②抑制CDK抑制劑活性，縮短G1/S期轉換時間，推動腫瘤細胞持續(xù)分裂。
◆ 增強侵襲與轉移能力，促進腫瘤擴散
①下調(diào)細胞黏附分子：抑制E-cadherin、DSG2(橋粒芯糖蛋白2)表達，削弱細胞間連接，降低腫瘤細胞黏附性；
②激活黏附激酶信號軸：促進RACK1膜定位，介導β1-integrin與FAK結合，激活Src激酶，增強細胞運動能力；
③誘導上皮間質轉化(EMT)：通過TCF4上調(diào)轉錄因子ZEB1，進一步抑制E-cadherin，提升腫瘤細胞侵襲和遠處轉移潛能。
◆ 抑制凋亡，延長腫瘤細胞存活
①調(diào)控凋亡相關蛋白：上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2，下調(diào)促凋亡蛋白Bax，打破凋亡平衡；
②通過PI3K-AKT通路激活生存信號，減少DNA損傷誘導的腫瘤細胞凋亡。

圖3 TROP2介導的信號通路在癌癥進展中的作用

◆ 推動血管生成
①直接激活ERK1/2信號通路，上調(diào)血管生成相關基因(如VEGF)表達，促進腫瘤細胞增殖與血管生成。
②間接通過MAPK通路增強腫瘤細胞侵襲遷移能力，或影響腫瘤微環(huán)境(TME)中的血管生成因子，為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣供應。
◆ 重塑腫瘤微環(huán)境
①調(diào)節(jié)細胞因子釋放，影響免疫細胞(如T細胞)浸潤，高表達時通常與T細胞炎癥評分降低相關。
②與TP53、KRAS等驅動基因，以及PD-L1等免疫檢查點分子存在相互作用，構建利于腫瘤存活和擴散的微環(huán)境。

圖4 TROP2調(diào)節(jié)TME的機制

腫瘤特異性分子機制
◆ 肺癌
①激活ERK1/2通路，上調(diào)MMP13、PECAM1，促進血管生成；抑制caspase3活性，增強angiogenesis。
②結合IGF-2與IGF-2R，激活IGF-1R-Akt軸，介導吉非替尼耐藥(NSCLCPC-9/GR細胞系中驗證)。
③肺鱗癌中通過MAPK1/3磷酸化，下調(diào)MKI67、CD34，進一步促進腫瘤進展。
◆ 乳腺癌(尤其三陰性乳腺癌TNBC)
①與galectin-3結合，招募SP1轉錄因子，上調(diào)自身表達，形成正反饋循環(huán)。
②與CyclinD1協(xié)同作用，增強腫瘤侵襲性；R87-T88位點被蛋白酶切割后，啟動增殖級聯(lián)反應。
③預測對AKT抑制劑的敏感性，為靶向聯(lián)合治療提供依據(jù)。
◆ 胃腸道癌
①胃癌：與β-catenin相互作用誘導EMT；幽門螺桿菌感染可上調(diào)TROP2表達，關聯(lián)腫瘤分期和轉移。
②結直腸癌：通過PI3K/Akt通路激活CTNNB1，觸發(fā)EMT；腫瘤壞死因子通過蛋白激酶1/2通路放大TROP2表達，增強侵襲。
③胰腺癌：高表達于低分化腫瘤，通過調(diào)控PI3K/Akt抑制CDH1，促進增殖和轉移。
◆ 卵巢癌
①失衡Bax/Bcl-2比例，增強化療耐藥；激活AKT/β-catenin通路，推動腫瘤增殖和轉移。
②除透明細胞癌和未分化癌外，其余亞型均高表達TROP2，成為核心治療靶點。
◆ 前列腺癌
①增強α5β1整合素依賴的代謝信號，促進腫瘤細胞在FN上的靶向遷移。
②作為腫瘤起始細胞(TIC)標志物，促進神經(jīng)內(nèi)分泌分化，上調(diào)PARP1，下調(diào)PSA、AR，導致傳統(tǒng)治療耐藥。
◆ 宮頸癌
①雙重功能：激活ERK1/2促增殖(關聯(lián)不良預后)；同時抑制IGF-1R和ALK活性，發(fā)揮部分抑癌作用。
②高表達TROP2的宮頸癌細胞對順鉑誘導的凋亡更敏感，為化療聯(lián)合靶向提供思路。
◆ 頭頸部癌
①口腔鱗癌(OSCC)：激活AKT1，上調(diào)PIK3R1、PDPK1，下調(diào)PTEN，促進增殖和侵襲；刺激胞內(nèi)鈣釋放，抑制P16，推動細胞周期。
②甲狀腺癌(PTC)：與BRAF突變相關，上調(diào)MMP2(通過ERK/JNK通路)，增強侵襲；關聯(lián)免疫細胞浸潤和ISG15表達，重塑腫瘤微環(huán)境。

Vol.03-TROP2的臨床應用：聚焦ADC藥物-

圖5 TROP2-ADC的上市時間表

TROP2-ADC的核心原理與作用機制
◆ 結構組成
①由三部分構成：抗TROP2單克隆抗體(靶向識別)、連接子(維持循環(huán)穩(wěn)定性)、細胞毒性載荷(如拓撲異構酶I抑制劑SN-38、DXd)。
②藥物抗體比率(DAR)是關鍵參數(shù)，直接影響療效和毒性，多數(shù)TROP2-ADC的DAR在7-8之間，優(yōu)化了藥物負載與分子穩(wěn)定性。
◆ 三大作用機制
①靶向藥物遞送：抗體與腫瘤細胞表面TROP2結合后內(nèi)化，溶酶體中釋放載荷，破壞DNA復制或阻斷細胞周期，實現(xiàn)精準殺傷。
②旁觀者效應：釋放的細胞毒性藥物擴散至周邊TROP2低表達/陰性腫瘤細胞，擴大殺傷范圍，適配腫瘤異質性。
③抗體依賴的細胞毒性(ADCC)：抗體Fc段結合NK細胞、巨噬細胞等免疫細胞，激活免疫殺傷，同時誘導免疫原性細胞死亡，增強抗腫瘤免疫應答。

圖6 TROP2-ADC抗腫瘤作用機制

表1 TROP2-ADCs的藥物結構及其他信息

主要癌癥中的臨床應用結果
◆ 乳腺癌
①SG：在TROPiCS-02-III期試驗中，顯著改善HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的PFS(5.5個月vs4.0個月)和OS(13.9個月vs12.3個月)，成為標準治療選擇。
②Dato-DXd：TROPION-Breast01-III期試驗中，HR+/HER2-乳腺癌患者ORR達47%，mPFS顯著優(yōu)于化療，安全性可控。
③常見不良反應：中性粒細胞減少、惡心、脫發(fā)，可通過G-CSF預防和抗吐藥物管理。
◆ 肺癌
①NSCLC：SG用于經(jīng)治晚期NSCLC的mPFS5.2個月、mOS9.5個月；Dato-DXd6mg/kg劑量組mPFS6.9個月，對EGFR突變患者療效更優(yōu)。
②SCLC：SHR-A1921I期試驗中，晚期SCLC患者ORR33.3%，mPFS3.8個月，為化療耐藥患者提供新選擇。
③聯(lián)合治療突破：TROPION-Lung02試驗中，Dato-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗±鉑類化療，NSCLC患者DCR達91%，不受PD-L1表達狀態(tài)限制。
◆ 其他實體瘤
①尿路上皮癌：SG的ORR28.9%，mDOR12.6個月，獲批用于鉑類化療+PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗患者。
②胃癌/GEJ癌：SKB264-II期試驗ORR22.0%，為晚期患者提供后線治療選項。
③卵巢癌：SHR-A1921進入III期試驗，針對鉑耐藥復發(fā)上皮性卵巢癌，獲FDA快速通道資格。

表2 TROP2靶向療法在不同腫瘤類型的療效

表3 招募TROP2-ADCs的臨床試驗

TROP2-ADC的耐藥機制
TROP2-ADC的耐藥機制主要涉及靶點異常、載荷代謝障礙、細胞內(nèi)轉運/降解缺陷三大核心環(huán)節(jié)，具體可分為以下三類，均有臨床或預臨床證據(jù)支持：
◆ 靶點相關耐藥：TROP2表達或結構異常
①TROP2表達下調(diào)：ADC治療后，腫瘤細胞會快速降低表面TROP2表達，減少ADC的靶向結合與內(nèi)化，導致藥物無法有效遞送。例如，三陰性乳腺癌患者中，TROP2表達缺失者對SG(戈沙妥珠單抗)存在原發(fā)性耐藥。
②TROP2突變：部分患者治療后出現(xiàn)TROP2蛋白突變(如改變亞細胞定位)，導致ADC抗體無法有效識別結合，形成獲得性耐藥。例如，SG治療后出現(xiàn)的TROP2突變，使ADC結合能力顯著下降。
◆ 載荷相關耐藥：藥物遞送或代謝障礙
①載荷本身缺陷：SG的載荷SN-38溶解度低、穩(wěn)定性差，難以有效到達腫瘤細胞內(nèi)發(fā)揮作用，天然導致部分腫瘤對治療不敏感。
②多藥耐藥(MDR)通路激活：腫瘤細胞上調(diào)MDR相關蛋白(如ABC轉運體)，加速SN-38等載荷的胞外排出，降低胞內(nèi)藥物濃度，削弱殺傷效果。
③腫瘤異質性影響：同一腫瘤中存在TROP2表達異質性亞群，低表達亞群對ADC不敏感，治療后逐漸增殖成為優(yōu)勢克隆，表現(xiàn)為耐藥。
◆ 細胞內(nèi)機制耐藥：內(nèi)化或溶酶體功能缺陷
①溶酶體功能障礙：ADC需經(jīng)內(nèi)化后進入溶酶體，在酸性環(huán)境和蛋白酶作用下釋放載荷。若溶酶體alkalization(堿化)、蛋白酶活性降低(如T-DM1耐藥細胞中觀察到的現(xiàn)象)，會導致載荷釋放受阻，ADC無法發(fā)揮作用。
②內(nèi)化相關蛋白缺乏：Endophilin-A2(EndoII)作為胞吞相關支架蛋白，其表達不足會減少TROP2介導的ADC內(nèi)化，使藥物難以進入細胞內(nèi)，降低治療響應。例如，HER2陽性乳腺癌模型中，Endo-II缺失會削弱T-DM1的療效，該機制同樣適用于TROP2-ADC。

圖7 TROP2-ADC抵抗機制及靶向干預

Vol.04-下一代TROP2靶向療法-
下一代TROP2靶向療法聚焦“雙功能協(xié)同”“多靶點覆蓋”“免疫激活”三大方向，突破傳統(tǒng)單靶點ADC的局限，旨在解決耐藥、脫靶毒性等問題，目前已進入預臨床至臨床早期階段，為肺癌等實體瘤治療提供新方向。

雙特異性抗體(BiTE)
細胞-T細胞”免疫突觸，激活T細胞釋放穿孔素、顆粒酶，特異性殺傷TROP2陽性腫瘤細胞。部分優(yōu)化設計通過“兩步降低CD3結合親和力”，減少T細胞過度激活導致的細胞因子風暴，提升安全性。
◆ 代表藥物與進展
①F7AK3：TROP2×CD3雙抗，體內(nèi)外實驗均顯示強效抗腫瘤活性，可顯著抑制腫瘤生長，暫無肺癌專項數(shù)據(jù)，已在三陰性乳腺癌(TNBC)模型中驗證療效。
②新型優(yōu)化雙抗：通過調(diào)控CD3結合強度，在保持殺傷活性的同時，降低Th1細胞因子(如IL-2、IFN-γ)釋放，毒性更可控，目前處于預臨床開發(fā)階段。
◆ 優(yōu)勢與挑戰(zhàn)
①優(yōu)勢：不依賴腫瘤細胞內(nèi)化，對TROP2低表達或部分耐藥腫瘤仍可能有效；免疫激活效應可形成“抗腫瘤記憶”，降低復發(fā)風險。
②挑戰(zhàn)：需平衡“腫瘤殺傷活性”與“免疫毒性”；半衰期較短，可能需要頻繁給藥。

雙靶點ADC
◆ 核心機制：抗體部分同時結合TROP2和另一腫瘤特異性靶點(如Nectin-4)，實現(xiàn)“雙重靶向富集”，提升腫瘤組織選擇性；載荷仍以拓撲異構酶I抑制劑(如DXd、KL610023)為主，增強殺傷效率。針對單一靶點耐藥(如TROP2表達下調(diào))，另一靶點可維持ADC結合與內(nèi)化，克服耐藥。
◆ 代表藥物與進展
①AK146D1：Nectin-4/TROP2雙靶點ADC，Nectin-4在尿路上皮癌、肺癌等實體瘤中高表達，與TROP2協(xié)同富集于腫瘤組織。
②臨床階段：I期臨床(NCT06929663)，評估晚期實體瘤患者的安全性、藥代動力學及初步療效，目前正在招募。
◆ 優(yōu)勢與挑戰(zhàn)
①優(yōu)勢：雙重靶點識別降低脫靶毒性；交叉覆蓋不同靶點表達的腫瘤亞群，應對腫瘤異質性。
②挑戰(zhàn)：分子結構復雜，生產(chǎn)工藝要求高；需驗證雙靶點協(xié)同性，避免“靶點競爭”影響結合效率。

納米凝膠疫苗(NIGel-Vax)
◆ 核心機制：以可注射納米凝膠為載體，負載TROP2抗原肽，注射后在腫瘤局部緩慢釋放抗原，持續(xù)刺激樹突狀細胞成熟，激活特異性T細胞(包括效應T細胞和記憶T細胞)。兼具“治療性抗腫瘤”和“預防性防復發(fā)”雙重作用，適合術后輔助治療或晚期腫瘤聯(lián)合治療。
◆ 代表療法與進展
①TROP2靶向NIGel-Vax：在TNBC模型中，腫瘤抑制率達96%，50%小鼠實現(xiàn)“治愈”(腫瘤完全消退且無復發(fā))。
②臨床進展：暫無肺癌專項臨床試驗，預臨床數(shù)據(jù)顯示可激活全身抗腫瘤免疫，有望拓展至肺癌術后輔助治療，目前處于預臨床向臨床轉化階段。
◆ 優(yōu)勢與挑戰(zhàn)
①優(yōu)勢：無化療載荷相關毒性；誘導長期免疫記憶，降低遠期復發(fā)風險；可與ADC、免疫檢查點抑制劑聯(lián)合增強療效。
②挑戰(zhàn)：抗原遞送效率需優(yōu)化；個體免疫應答差異可能影響療效；臨床轉化需驗證“抗原特異性”(避免交叉反應)。

CAR-NK細胞療法
◆ 核心機制：通過基因工程改造自然殺傷(NK)細胞，表達“抗TROP2嵌合抗原受體(CAR)”，使NK細胞特異性識別并殺傷TROP2陽性腫瘤細胞。NK細胞無需MHC分子匹配，可快速激活，且不易引發(fā)移植物抗宿主病(GVHD)，安全性優(yōu)于CAR-T細胞。
◆ 代表療法與進展
①Anti-Trop2-CAR-NK細胞：臨床登記號NCT06454890，適應癥為晚期實體瘤(含肺癌)，目前處于I/II期“未招募”階段，將評估安全性、耐受性及客觀緩解率(ORR)。
②預臨床特點：在腫瘤異種移植模型中，可快速浸潤腫瘤組織，殺傷TROP2陽性細胞，且對TROP2低表達腫瘤仍有一定殺傷活性。
◆ 優(yōu)勢與挑戰(zhàn)
①優(yōu)勢：無脫靶化療毒性；對腫瘤異質性和部分耐藥腫瘤有效；可聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑增強免疫協(xié)同。
②挑戰(zhàn)：細胞制備工藝復雜，成本較高；體內(nèi)存活時間較短，可能需要多次輸注；肺癌專項療效數(shù)據(jù)尚未披露。

核心趨勢與總結
◆ 設計邏輯：從“單一靶點殺傷”轉向“靶點結合+免疫激活”“雙靶點協(xié)同”，針對性解決傳統(tǒng)ADC的耐藥(如TROP2下調(diào))和脫靶毒性問題。
◆ 臨床定位：以“晚期實體瘤后線治療”為起點，未來可能拓展至“早期輔助治療”“聯(lián)合一線治療”，尤其適合肺癌鱗癌、EGFR突變耐藥NSCLC等人群。
◆ 現(xiàn)存瓶頸：多數(shù)療法處于臨床早期，缺乏肺癌專項大樣本數(shù)據(jù)；部分療法(如雙靶點ADC、CAR-NK)存在生產(chǎn)工藝復雜、成本高的問題。

Vol.05-TROP2靶向分子成像-
TROP2是跨膜糖蛋白，在乳腺癌、肺癌等多種實體瘤中高表達，正常組織低表達，與腫瘤轉移、不良預后密切相關，是ADC藥物的理想靶點。TROP2表達水平與ADC療效強相關，高表達患者ORR、PFS、OS顯著優(yōu)于低表達者(如TNBC中高表達者ORR44%vs低表達22%)。因此，精準評估TROP2表達是ADC治療的前提，需解決傳統(tǒng)檢測技術的局限，分子成像技術成為關鍵突破方向。

傳統(tǒng)的免疫組織化學(IHC)
◆ 技術現(xiàn)狀
①核心定位：臨床評估TROP2表達的金標準，應用最廣泛、成熟的技術。
②原理與方法：通過特異性抗體結合腫瘤組織中TROP2蛋白，基于細胞染色強度和比例評分，采用H-score系統(tǒng)量化(0-300分)，分為低表達(0-100分)、中表達(100-200分)、高表達(200-300分)，H-score≥100分為陽性。
③核心優(yōu)勢：靈敏度高、成本低廉、操作簡便、周轉快速，適配臨床常規(guī)福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)樣本檢測。
◆ 關鍵局限
①無法克服腫瘤異質性：依賴侵入性單點活檢，難以捕捉腫瘤空間(不同病灶)和時間(治療中)的表達差異，尤其在轉移性疾病中易出現(xiàn)取樣偏差。
②結果可重復性差：組織固定方式、抗體特異性、病理醫(yī)生主觀評分等因素，導致不同實驗室結果一致性不足。
③缺乏動態(tài)監(jiān)測能力：僅能提供檢測時間點的靜態(tài)表達數(shù)據(jù)，無法無創(chuàng)追蹤治療過程中TROP2表達變化，難以實時評估療效或預判耐藥。

TROP2靶向分子成像技術
◆ 技術核心優(yōu)勢突破
①無創(chuàng)全身覆蓋：一次性捕捉原發(fā)灶、轉移灶的TROP2表達分布，解決腫瘤空間異質性難題，避免傳統(tǒng)活檢的取樣偏差。
②動態(tài)實時監(jiān)測：可重復掃描追蹤治療過程中TROP2表達變化，早期預判療效(如抗原丟失提示耐藥)，支持適應性治療調(diào)整。
③量化指標客觀：通過標準化攝取值(SUV)、腫瘤與背景比(TBR)等指標定量評估，避免IHC主觀評分差異，結果可重復性更強。
◆ 臨床應用進展
①患者精準篩選：高效識別TROP2高表達人群，為ADC治療篩選優(yōu)勢獲益者，如[68Ga]Ga-MY6349篩選的TNBC患者，ADC治療ORR較IHC篩選提升25%-30%�？蓸O大程度上地避免無效治療，通過成像排除TROP2低表達患者，降低治療成本與不良反應風險。
②療效動態(tài)監(jiān)測：實時追蹤治療中TROP2表達變化，如治療后探針攝取下降＞50%提示療效良好，攝取升高提示可能耐藥，較傳統(tǒng)影像提前4-8周預判療效。對探針攝取無變化的患者，及時切換聯(lián)合治療策略(如ADC+免疫檢查點抑制劑)。
③轉移灶精準檢測：[68Ga]Ga-MY6349可精準檢測淋巴結、骨、肝等隱匿轉移灶，在甲狀腺癌、urothelial-carcinoma中，轉移灶檢出率較[18F]FDG提升20%-40%。明確腫瘤擴散范圍，為治療方案制定(如局部治療vs全身治療)提供關鍵依據(jù)。
④診療一體化探索：雙功能探針實現(xiàn)“診斷+治療”同步，如[89Zr]/[177Lu]-NY003既通過89Zr成像評估TROP2表達，又通過177Lu實現(xiàn)放射免疫治療，TNBC模型中腫瘤縮小率達60%以上。為ADC聯(lián)合治療提供可視化支持，如[68Ga]Ga-MY6349可監(jiān)測ADC+免疫治療的協(xié)同效應，評估腫瘤微環(huán)境免疫細胞浸潤變化。
◆ 關鍵技術創(chuàng)新點
①探針載體優(yōu)化：納米抗體憑借小尺寸(13kDa)、快速代謝優(yōu)勢，解決單克隆抗體血液循環(huán)時間長(達7天)、背景噪聲高的問題。
②核素匹配升級：短半衰期核素(如68Ga、18F)搭配納米抗體，長半衰期核素(如89Zr)搭配單克隆抗體，平衡成像分辨率與輻射劑量。
③交叉驗證強化：部分探針(如[68Ga]Ga-NOTA-T4)與IHC結果高度吻合，臨床轉化中已實現(xiàn)“成像篩選-ADC治療-成像監(jiān)測”的閉環(huán)應用。
◆ 其他輔助成像技術
①SPECT：如[111In]In-hRS7，用于前列腺癌等腫瘤成像，適配短半衰期核素。
②近紅外熒光(NIRF)：如[111In]In-RDC018，支持影像引導腫瘤精準切除。
③MRI/MRS：提供解剖+代謝信息，輔助腫瘤定位與定性。

表4 針對Trop2的不同分子成像技術在腫瘤學上的應用

不同實體瘤中的TROP2靶向成像應用
◆ 肺癌(成像技術：dSTORM，超高分辨熒光成像)
①NSCLC細胞(A549、SK-MES-1)膜上TROP2的表達和聚集水平顯著高于正常支氣管上皮細胞(HBE)，可作為肺癌診斷生物標志物。
②TROP2在細胞頂膜形成的聚類更密集、更大，與膜結構功能及激活狀態(tài)相關；IGF-1刺激可增強TROP2表達與聚類形成。
③局限：僅適用于細胞/組織切片，無法實現(xiàn)體內(nèi)全身成像；未開展核醫(yī)學成像研究。
◆ 三陰性乳腺癌TNBC(成像技術：PET、SPECT、NIRF、RIT)
①89Zr/177Lu-NY003：PET/SPECT雙模態(tài)成像，可篩選SG-ADC獲益患者，同時通過RIT抑制TNBC腫瘤生長，對正常組織毒性低。
②ICG-SG：在NIR-II成像指導手術切除，腫瘤背景比(TBR)顯著高于對照，術后復發(fā)率降低。
③131I-IMP-R4-hRS7：RIT治療后5/11只小鼠腫瘤完全緩解，療效優(yōu)于傳統(tǒng)放射性抗體。
④局限：NIRF對深層腫瘤穿透性有限，需光纖輔助；部分長半衰期核素(如131I)存在全身輻射風險。
◆ 胃癌(成像技術：PET)
①核心探針：68Ga-NOTA-RTD98(納米抗體探針)
②關鍵發(fā)現(xiàn)：在PDX胃癌模型中，診斷準確性優(yōu)于非特異性探針68Ga-NOTA-RTD161，但存在肝臟高攝取問題，需優(yōu)化降低脫靶毒性。
◆ 胰腺癌(成像技術：PET、SPECT、光免疫治療PIT)
①68Ga-NOTA-T4：PET成像可特異性識別TROP2高表達腫瘤，腫瘤器官比優(yōu)于68Ga-NOTA-T5，已完成犬類預臨床試驗，進入人體研究。
②89Zr-DFO-AF650：PET可檢測微小胰腺癌病灶，腫瘤攝取率達20.0%ID/g，優(yōu)于組織因子、IGF-1R等靶點探針。
③64Cu/177Lu-hIMB1636：PET/SPECT雙模態(tài)，既能評估TROP2表達，又能通過RIT抑制腫瘤生長，無明顯血液毒性。
④Trop2-IR700：PIT治療可顯著抑制胰腺癌異種移植瘤生長，依賴近紅外光激活。
⑤局限：探針存在肝臟高攝取問題，需優(yōu)化降低脫靶毒性；68Ga半衰期極短(68分鐘)，需快速制備與使用，物流挑戰(zhàn)大。
◆ 前列腺癌(成像技術：PET、SPECT、NIRF)
①64Cu-NOTA-AF650/90Y-DTPA-AF650：PET成像可區(qū)分不同TROP2表達水平的前列腺癌，90Y標記探針可抑制腫瘤生長，脫靶毒性低。
②TF12-68Ga-IMP288：預靶向PET成像，快速富集于PC3腫瘤，提升早期診斷效率。
③111In-RDC018：SPECT/NIRF雙模態(tài)，術前定位腫瘤、術中指導切除，精準度高于傳統(tǒng)手術。
④局限：90Y為純β發(fā)射體，無直接成像功能，需依賴其他探針監(jiān)測；111In半衰期短，不適用于長期成像。
◆ 其他腫瘤
①宮頸癌：抗TROP2偶聯(lián)中空金納米球(HGNs)，通過光熱治療誘導癌細胞凋亡，需優(yōu)化濃度降低納米材料毒性。
②唾液腺癌：MALDI-MS成像顯示44%患者TROP2高表達，為靶向治療提供靶點依據(jù)。
③泛實體瘤：68Ga-NOTA-T4進入人體研究，可無創(chuàng)可視化不同腫瘤的TROP2異質性表達，篩選適合靶向治療的患者。

表5 TROP2靶向成像劑的研究進展