一、炎癥風(fēng)暴的發(fā)生機制與研究背景
新冠病毒感染通常引起淋巴細(xì)胞減少和炎癥性細(xì)胞因子釋放，炎癥風(fēng)暴被認(rèn)為是患者病情加重的重要原因之一。在CAR-T細(xì)胞治療過程中，T細(xì)胞激活同樣會釋放大量炎癥細(xì)胞因子，引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征，其中IL-6在該過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，形成了IL-6單抗應(yīng)對細(xì)胞因子釋放綜合征的常規(guī)策略。盡管新冠病毒引發(fā)的炎癥風(fēng)暴與CAR-T治療引發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征在病因上存在差異，但在臨床表現(xiàn)和致病機制方面具有相似性。臨床研究顯示，重癥新冠病毒感染患者體內(nèi)IL-6、IL-10、TNF-α等炎癥性細(xì)胞因子水平顯著升高，提示這些因子參與疾病進(jìn)展過程。

二、GM-CSF蛋白在炎癥風(fēng)暴中的關(guān)鍵作用
中科院研究人員通過分析新冠病毒感染患者的免疫特征發(fā)現(xiàn)，GM-CSF蛋白在重癥患者中顯著升高，其相關(guān)性比IL-6更為突出。研究發(fā)現(xiàn)，GM-CSF陽性的CD8陽性T細(xì)胞與患者入住ICU顯著相關(guān)，而IL-6和TNF-α則未顯示此類相關(guān)性。同時，GM-CSF陽性的CD4陽性T細(xì)胞以及受GM-CSF誘導(dǎo)的CD14陽性CD16陽性單核細(xì)胞，均與患者入住ICU密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示GM-CSF蛋白在新冠病毒感染重癥患者中可能扮演更為關(guān)鍵的角色，為炎癥風(fēng)暴的干預(yù)提供了新的靶點方向。

三、GM-CSF蛋白的結(jié)構(gòu)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制
GM-CSF蛋白是一種分泌型細(xì)胞因子，表達(dá)于粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞。該蛋白的受體由α鏈和β鏈兩條亞基組成，其中β鏈為GM-CSF、IL-3和IL-5所共用。GM-CSF蛋白與受體結(jié)合后，依次形成六聚體及十二聚體復(fù)合物，激活下游JAK-STAT、PI3K和NFκB等多條信號通路。這些信號通路的激活介導(dǎo)了GM-CSF蛋白在細(xì)胞存活、增殖、分化及炎癥反應(yīng)中的廣泛生物學(xué)功能。其在炎癥性疾病中的作用機制為靶向干預(yù)提供了分子基礎(chǔ)。

四、靶向GM-CSF與靶向IL-6的機制差異
從機制上分析，阻斷GM-CSF蛋白可抑制粒細(xì)胞活化，減少下游多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。而阻斷IL-6主要減少IL-6本身，對粒細(xì)胞活化和下游細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制效果較為局限。炎癥風(fēng)暴涉及MCP-1、MIP1a、MIG、IP10、IL-1等多種細(xì)胞因子和趨化因子，阻斷GM-CSF可同時抑制這些因子的產(chǎn)生，對炎癥反應(yīng)具有更廣泛的控制作用。臨床實踐中，IL-6單抗在治療CAR-T引發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征時，對細(xì)胞因子相關(guān)神經(jīng)毒性無顯著緩解作用，提示靶向單一炎癥因子可能存在局限性，進(jìn)一步支持了GM-CSF作為炎癥風(fēng)暴干預(yù)靶點的研究價值。

五、GM-CSF在炎癥性疾病中的研究價值
GM-CSF蛋白在多種炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用，針對該靶點的干預(yù)策略已在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病中進(jìn)入臨床研究階段。在CAR-T治療領(lǐng)域，GM-CSF抗體的應(yīng)用研究表明，該類干預(yù)可在增強CAR-T抗腫瘤效果的同時，降低MCP-1、IP-10等趨化因子和IL-6、IL-1等細(xì)胞因子水平，減少神經(jīng)毒性發(fā)生率，且不增加新的安全性風(fēng)險。這些研究結(jié)果為GM-CSF靶向策略在炎癥風(fēng)暴干預(yù)中的應(yīng)用提供了前期基礎(chǔ)。

六、GM-CSF靶向策略的應(yīng)用前景
基于GM-CSF蛋白在重癥感染患者免疫特征中的重要作用，針對該靶點的干預(yù)策略正在開展臨床研究探索。不同研究機構(gòu)開發(fā)的GM-CSF抗體藥物已在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等適應(yīng)癥中完成早期臨床研究，并計劃拓展至炎癥風(fēng)暴相關(guān)適應(yīng)癥。此類藥物通過中和GM-CSF蛋白，可阻斷粒細(xì)胞活化和下游炎癥因子級聯(lián)反應(yīng)，從而控制過度免疫應(yīng)答。與單一靶點干預(yù)相比，GM-CSF靶向策略可能提供更廣泛的炎癥控制效果。隨著對新冠病毒感染免疫病理機制認(rèn)識的不斷深入，GM-CSF蛋白作為炎癥風(fēng)暴關(guān)鍵靶點的研究將持續(xù)推進(jìn)。

GM-CSF蛋白在炎癥風(fēng)暴中的作用機制與研究進(jìn)展-南京優(yōu)愛(UA BIO), 重組蛋白專家