食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）作為一種極具侵襲性的惡性腫瘤，在采用抗 PD-1 免疫療法進(jìn)行治療時(shí)，不同患者間的療效存在顯著差異，而腸道微生物群很可能是影響這一療效差異的關(guān)鍵因素。

2026 年 3 月，四川大學(xué)華西醫(yī)院在 Cell 子刊《Cell Host & Microbe》上發(fā)表了題為《Gut microbiota-derived indole-3-lactic acid suppresses anti-PD-1 efficacy in esophageal squamous cell carcinoma》的研究論文。

此項(xiàng)研究揭示，腸道微生物中的唾液乳酸桿菌（L. salivarius），其代謝產(chǎn)物吲哚 -3- 乳酸（ILA）能夠通過(guò) AhR/NF-κB 信號(hào)軸對(duì) T 細(xì)胞免疫產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而導(dǎo)致食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）出現(xiàn)免疫治療耐藥現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)為攻克食管鱗狀細(xì)胞癌免疫治療耐藥難題提供了全新的潛在策略。

在本次研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了全面且深入的分析工作。他們收集了 122 份接受新輔助免疫治療的食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者的糞便樣本，經(jīng)過(guò)詳細(xì)分析發(fā)現(xiàn)，在治療無(wú)應(yīng)答的患者體內(nèi)，唾液乳酸桿菌（L. salivarius）存在明顯的富集情況。為進(jìn)一步驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)借助人源化微生物組、原位 ESCC 小鼠模型以及單細(xì)胞 RNA 測(cè)序技術(shù)展開(kāi)研究。結(jié)果表明，唾液乳酸桿菌所產(chǎn)生的吲哚 -3- 乳酸（ILA），能夠抑制腫瘤浸潤(rùn)的 NKG7⁺ CD8⁺ Tpex 細(xì)胞，促使其走向終末耗竭狀態(tài)，最終削弱了機(jī)體的抗腫瘤免疫能力。而當(dāng)使用 ILA 缺陷的唾液乳酸桿菌菌株時(shí)，ILA 的產(chǎn)生被消除，同時(shí)免疫治療抵抗現(xiàn)象也隨之消失。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，ILA 能夠靶向作用于芳香烴受體（AhR），并下調(diào) Tpex 細(xì)胞中的核 NF-κB 信號(hào)通路。通過(guò)藥理性激活 NF-κB，可以恢復(fù) Tpex 細(xì)胞的功能，逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥性。此外，研究團(tuán)隊(duì)還在兩個(gè)獨(dú)立的驗(yàn)證隊(duì)列中，證實(shí)了唾液乳酸桿菌 -ILA-NKG7⁺ CD8⁺ Tpex 信號(hào)軸是 ESCC 患者產(chǎn)生耐藥的一種重要機(jī)制。

該研究的核心成果可歸納如下：
（1）腸道微生物唾液乳酸桿菌（L. salivarius）能夠誘導(dǎo)食管癌對(duì)抗 PD-1 治療產(chǎn)生耐藥性。
（2）細(xì)菌來(lái)源的吲哚 -3- 乳酸（ILA）會(huì)促使 NKG7⁺ CD8⁺ Tpex 細(xì)胞走向終末耗竭。
（3）ILA 通過(guò) AhR/NF-κB 信號(hào)軸對(duì) T 細(xì)胞免疫發(fā)揮抑制作用。
（4）唾液乳酸桿菌 -ILA 信號(hào)軸為增強(qiáng)免疫療法提供了新的作用靶點(diǎn)。  

總體而言，這些研究成果充分表明，唾液乳酸桿菌（L. salivarius）及其代謝產(chǎn)物吲哚 -3- 乳酸（ILA）是腫瘤微環(huán)境（TME）的關(guān)鍵調(diào)控因子，為克服食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的免疫治療耐藥問(wèn)題提供了極具潛力的策略。

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