一、膿毒癥免疫抑制與適應(yīng)性免疫紊亂
膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房的主要死亡原因之一，其發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制在于機(jī)體免疫功能紊亂。最新臨床研究顯示，膿毒癥早期促炎反應(yīng)階段即出現(xiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等。尸檢發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者脾臟、淋巴結(jié)及循環(huán)血中CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞耗損數(shù)量遠(yuǎn)大于炎性細(xì)胞浸潤(rùn)量，表明適應(yīng)性免疫細(xì)胞耗竭導(dǎo)致的機(jī)體免疫麻痹是膿毒癥病理生理過(guò)程的重要特征。T淋巴細(xì)胞免疫無(wú)反應(yīng)性一直被認(rèn)為是膿毒癥免疫功能異常的標(biāo)志，表現(xiàn)為外周血T細(xì)胞凋亡、T細(xì)胞計(jì)數(shù)下降及T細(xì)胞分化異常。

二、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在膿毒癥中的作用
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類具有負(fù)性免疫調(diào)節(jié)功能的成熟T細(xì)胞亞群，通過(guò)抑制效應(yīng)細(xì)胞增殖及免疫活性，對(duì)不恰當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答進(jìn)行調(diào)控。CD4陽(yáng)性CD25陽(yáng)性Treg是目前研究最為深入的天然Treg，特征性表達(dá)CD25，其最為重要的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是免疫抑制和免疫無(wú)應(yīng)答。在膿毒癥病理生理初始階段，細(xì)胞因子的瀑布式釋放引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，為平衡亢進(jìn)的炎癥反應(yīng)，F(xiàn)oxp3陽(yáng)性的Treg細(xì)胞免疫抑制作用增強(qiáng)，但在膿毒癥后期產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫抑制作用。研究表明，F(xiàn)oxp3信使RNA在膿毒癥患者組呈現(xiàn)高表達(dá)特征。膿毒癥時(shí)，固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞均存在明顯凋亡，而Treg細(xì)胞較少發(fā)生凋亡，因此Treg細(xì)胞比例相對(duì)增高，會(huì)抑制CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性細(xì)胞的活化和增殖，導(dǎo)致已處于免疫抑制狀態(tài)的患者進(jìn)一步免疫麻痹，意味著更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

三、IL-7蛋白及其受體的分子特征
IL-7蛋白是一種多效性細(xì)胞因子，相對(duì)分子質(zhì)量約為25000的糖蛋白，主要由胸腺和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌，樹突狀細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、巨核細(xì)胞及淋巴組織微循環(huán)上皮細(xì)胞也具有分泌功能。IL-7蛋白主要通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜表面相應(yīng)高親和力受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。IL-7受體包括α鏈和γ鏈，α鏈為胸腺基質(zhì)淋巴蛋白的受體，是IL-7受體的特異性組分，而γ鏈為多種細(xì)胞因子所共有。IL-7蛋白通過(guò)CD127和CD132受體復(fù)合物激活Janus激酶信號(hào)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄活化蛋白5和磷脂腺肌醇3激酶，提高抗凋亡蛋白表達(dá)，進(jìn)而提高T細(xì)胞發(fā)育分化能力及成熟T細(xì)胞的存活能力。IL-7受體在T細(xì)胞及骨髓祖細(xì)胞上均有豐富的表達(dá)。

四、IL-7蛋白的生物學(xué)功能
IL-7蛋白具有廣泛的免疫效應(yīng)，在正常人體內(nèi)對(duì)T細(xì)胞發(fā)育、增殖及穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。當(dāng)T細(xì)胞離開胸腺后，IL-7蛋白持續(xù)信號(hào)介導(dǎo)的抗凋亡及協(xié)同刺激反應(yīng)對(duì)外周T細(xì)胞的存活至關(guān)重要。該蛋白參與胸腺細(xì)胞分化成熟，是所有淋巴樣細(xì)胞發(fā)育、增殖及穩(wěn)態(tài)平衡調(diào)節(jié)所必需的細(xì)胞因子，也是CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞及記憶性T淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)擴(kuò)增必需的細(xì)胞因子。此外，IL-7蛋白還是樹突狀細(xì)胞發(fā)育及單核細(xì)胞活化的重要協(xié)同因子，可增加活化的樹突狀細(xì)胞，誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子。IL-7蛋白還可通過(guò)增加抗凋亡的Bcl-2家族成員，減少膿毒癥誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞凋亡。

五、IL-7蛋白對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控作用
IL-7蛋白是維持CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡的最重要細(xì)胞因子，其持續(xù)信號(hào)介導(dǎo)的抗凋亡及協(xié)同刺激反應(yīng)對(duì)幼稚CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞的生存及穩(wěn)態(tài)擴(kuò)增不可或缺。在正常人群中，外周血IL-7蛋白濃度與T細(xì)胞膜表面IL-7受體α表達(dá)水平及外周血T細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)性。膿毒癥患者中Treg細(xì)胞水平明顯升高，CD127也是CD4陽(yáng)性CD25陽(yáng)性Treg細(xì)胞的一種特異性表面標(biāo)志物，且CD127的低表達(dá)與Foxp3的高表達(dá)存在良好的相關(guān)性。膿毒癥患者IL-7蛋白和IL-7受體的平衡遭到破壞，淋巴細(xì)胞數(shù)量極度減少，IL-7蛋白生成明顯下降，適應(yīng)性免疫細(xì)胞膜表面IL-7受體表達(dá)也同時(shí)出現(xiàn)下降，IL-7受體低表達(dá)可進(jìn)一步減少IL-7蛋白的激活。

IL-7蛋白在膿毒癥適應(yīng)性免疫紊亂中的研究進(jìn)展-南京優(yōu)愛(UA BIO), 重組蛋白專家