原位拉曼技術(shù)通過優(yōu)化補(bǔ)料策略并縮短工藝開發(fā)周期
在生物制藥工藝開發(fā)中，維持細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)對(duì)確保重組蛋白（如單克隆抗體、雙特異性抗體等）的產(chǎn)量及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes, CQAs）至關(guān)重要。傳統(tǒng)補(bǔ)料策略多依賴離線取樣分析，存在時(shí)間滯后、增加染菌風(fēng)險(xiǎn)以及無法捕捉代謝瞬時(shí)變化等局限，難以滿足質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）對(duì)過程動(dòng)態(tài)控制的要求。原位在線拉曼分析儀作為一種非侵入式過程分析技術(shù)（PAT）工具，能夠?qū)崟r(shí)、連續(xù)地捕獲細(xì)胞代謝的“分子指紋”，在生物工藝開發(fā)及優(yōu)化過程廣泛應(yīng)用。
技術(shù)原理：原位在線拉曼分析儀
拉曼光譜基于非彈性散射原理，當(dāng)激光照射到培養(yǎng)液中的分子時(shí)，分子振動(dòng)會(huì)導(dǎo)致散射光頻率發(fā)生改變，產(chǎn)生獨(dú)特的“指紋光譜”。在生物反應(yīng)器中，拉曼探針可直接浸入培養(yǎng)液，實(shí)時(shí)獲取包括葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺、氨以及活細(xì)胞密度在內(nèi)的多種關(guān)鍵參數(shù)。其優(yōu)勢(shì)在于無需取樣、降低污染風(fēng)險(xiǎn)、無損檢測(cè)，且受水分干擾極小。
核心參數(shù)的實(shí)時(shí)監(jiān)控與工藝影響
1. 葡萄糖濃度的精準(zhǔn)控制與質(zhì)量調(diào)控
葡萄糖作為細(xì)胞的主要能量來源，其濃度水平直接影響細(xì)胞的代謝通量及產(chǎn)物的糖基化修飾。借助在線拉曼光譜監(jiān)控技術(shù)，工藝人員能夠?qū)嵤┚珳?zhǔn)的低濃度穩(wěn)態(tài)補(bǔ)料策略，從而有效抑制細(xì)胞的溢流代謝，顯著減少副產(chǎn)物乳酸的生成。更為重要的是，實(shí)時(shí)反饋控制可降低因葡萄糖濃度波動(dòng)所引起的蛋白質(zhì)糖基化宏觀非均一性，保障最終產(chǎn)物的電荷變體及糖型分布穩(wěn)定，進(jìn)而顯著提升比生產(chǎn)速率。
2. 乳酸代謝轉(zhuǎn)向的識(shí)別與培養(yǎng)周期延長(zhǎng)
乳酸的積累不僅會(huì)導(dǎo)致培養(yǎng)基 pH 值的劇烈波動(dòng)，還會(huì)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。利用拉曼光譜的實(shí)時(shí)趨勢(shì)分析，工藝人員可以敏銳地捕獲細(xì)胞從“乳酸生成”向“乳酸消耗”跨越的臨界點(diǎn)，即代謝轉(zhuǎn)向。實(shí)時(shí)監(jiān)控乳酸濃度的變化斜率，有助于在關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)動(dòng)態(tài)優(yōu)化補(bǔ)料組分或調(diào)整理化參數(shù)。這種基于代謝狀態(tài)的精準(zhǔn)干預(yù)，能夠有效緩解培養(yǎng)后期的代謝毒性，延長(zhǎng)細(xì)胞平臺(tái)期并提升最終的產(chǎn)物效價(jià)。
3. 基于拉曼反饋的自動(dòng)補(bǔ)料策略優(yōu)化
將拉曼分析儀與生物反應(yīng)器控制系統(tǒng)集成，可以實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)的閉環(huán)控制。在實(shí)際應(yīng)用中，采用Akwa® R1原位在線拉曼分析儀驅(qū)動(dòng)的自動(dòng)補(bǔ)料策略相比于傳統(tǒng)的手動(dòng)補(bǔ)料策略，蛋白產(chǎn)量可提升20%。更重要的是，自動(dòng)補(bǔ)料策略大幅降低了因人工操作導(dǎo)致的批次間差異，增強(qiáng)了工藝的穩(wěn)健性。
自動(dòng)補(bǔ)料策略縮短工藝開發(fā)周期
工藝開發(fā)是一個(gè)從克隆篩選到確定最終補(bǔ)料策略及放大參數(shù)的復(fù)雜過程。原位在線拉曼分析儀在以下三個(gè)維度顯著縮短這一周期：
高通量工藝開發(fā)（HTPD）：將拉曼探針集成至微型生物反應(yīng)器系統(tǒng)，可并行監(jiān)測(cè)多個(gè)反應(yīng)器。每個(gè)反應(yīng)器執(zhí)行不同的補(bǔ)料策略或溫度條件，獲取完整的代謝軌跡，利用設(shè)計(jì)空間（Design Space）算法快速篩選最優(yōu)補(bǔ)料曲線，該方式可顯著減少實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）的迭代輪次。
加速小試階段的策略確認(rèn)：傳統(tǒng)工藝在搖瓶階段僅能檢測(cè)終點(diǎn)參數(shù)，無法評(píng)估動(dòng)態(tài)調(diào)控策略。利用原位在線拉曼分析儀在小規(guī)模玻璃反應(yīng)器中進(jìn)行模型驗(yàn)證，可在放大前確認(rèn)閉環(huán)控制的有效性，減少因放大失敗導(dǎo)致的返工。
實(shí)時(shí)工藝終點(diǎn)判定：傳統(tǒng)工藝依賴固定培養(yǎng)天數(shù)，但不同批次間細(xì)胞生長(zhǎng)及產(chǎn)品累積速率存在差異。拉曼模型可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)抗體滴度的累積速率，當(dāng)速率降至設(shè)定閾值時(shí)自動(dòng)終止培養(yǎng)，從而避免無效培養(yǎng)時(shí)間，并降低批間變異性。
Akwa®R1原位在線拉曼分析儀
浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的Akwa® R1是一款內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)化通用模型，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的原位在線拉曼分析儀。Akwa® R1原位在線拉曼分析儀在生物工藝開發(fā)、工藝優(yōu)化、工藝驗(yàn)證以及商業(yè)化生產(chǎn)的過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)多種關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs)：葡萄糖，乳酸、活細(xì)胞密度、活率、谷氨酸、谷氨酰胺、氨、抗體濃度等，為工藝優(yōu)化和質(zhì)量管控提供核心數(shù)據(jù)支撐，從而幫助客戶在確保產(chǎn)品質(zhì)量的前提下提升目標(biāo)蛋白產(chǎn)率，助力生物制藥企業(yè)降本增效，實(shí)現(xiàn)更高效、更穩(wěn)定的工藝開發(fā)與生產(chǎn)。
原位在線拉曼分析儀不僅是監(jiān)測(cè)工具，更是深化工藝?yán)斫?/strong>（Process Understanding）的關(guān)鍵橋梁。通過實(shí)時(shí)洞察細(xì)胞代謝狀態(tài)，工藝開發(fā)人員能夠定義更窄的過程特性范圍，從而在放大生產(chǎn)時(shí)確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。隨著AI算法和光學(xué)傳感技術(shù)的不斷強(qiáng)大，原位在線拉曼分析儀必將成為未來智能生物制藥智能化轉(zhuǎn)型的標(biāo)準(zhǔn)配置，助力企業(yè)實(shí)現(xiàn)“實(shí)時(shí)洞察、即時(shí)響應(yīng)、精益生產(chǎn)”的目標(biāo)。
技術(shù)原理：原位在線拉曼分析儀
拉曼光譜基于非彈性散射原理，當(dāng)激光照射到培養(yǎng)液中的分子時(shí)，分子振動(dòng)會(huì)導(dǎo)致散射光頻率發(fā)生改變，產(chǎn)生獨(dú)特的“指紋光譜”。在生物反應(yīng)器中，拉曼探針可直接浸入培養(yǎng)液，實(shí)時(shí)獲取包括葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺、氨以及活細(xì)胞密度在內(nèi)的多種關(guān)鍵參數(shù)。其優(yōu)勢(shì)在于無需取樣、降低污染風(fēng)險(xiǎn)、無損檢測(cè)，且受水分干擾極小。
核心參數(shù)的實(shí)時(shí)監(jiān)控與工藝影響
1. 葡萄糖濃度的精準(zhǔn)控制與質(zhì)量調(diào)控
葡萄糖作為細(xì)胞的主要能量來源，其濃度水平直接影響細(xì)胞的代謝通量及產(chǎn)物的糖基化修飾。借助在線拉曼光譜監(jiān)控技術(shù)，工藝人員能夠?qū)嵤┚珳?zhǔn)的低濃度穩(wěn)態(tài)補(bǔ)料策略，從而有效抑制細(xì)胞的溢流代謝，顯著減少副產(chǎn)物乳酸的生成。更為重要的是，實(shí)時(shí)反饋控制可降低因葡萄糖濃度波動(dòng)所引起的蛋白質(zhì)糖基化宏觀非均一性，保障最終產(chǎn)物的電荷變體及糖型分布穩(wěn)定，進(jìn)而顯著提升比生產(chǎn)速率。
2. 乳酸代謝轉(zhuǎn)向的識(shí)別與培養(yǎng)周期延長(zhǎng)
乳酸的積累不僅會(huì)導(dǎo)致培養(yǎng)基 pH 值的劇烈波動(dòng)，還會(huì)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。利用拉曼光譜的實(shí)時(shí)趨勢(shì)分析，工藝人員可以敏銳地捕獲細(xì)胞從“乳酸生成”向“乳酸消耗”跨越的臨界點(diǎn)，即代謝轉(zhuǎn)向。實(shí)時(shí)監(jiān)控乳酸濃度的變化斜率，有助于在關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)動(dòng)態(tài)優(yōu)化補(bǔ)料組分或調(diào)整理化參數(shù)。這種基于代謝狀態(tài)的精準(zhǔn)干預(yù)，能夠有效緩解培養(yǎng)后期的代謝毒性，延長(zhǎng)細(xì)胞平臺(tái)期并提升最終的產(chǎn)物效價(jià)。
3. 基于拉曼反饋的自動(dòng)補(bǔ)料策略優(yōu)化
將拉曼分析儀與生物反應(yīng)器控制系統(tǒng)集成，可以實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)的閉環(huán)控制。在實(shí)際應(yīng)用中，采用Akwa® R1原位在線拉曼分析儀驅(qū)動(dòng)的自動(dòng)補(bǔ)料策略相比于傳統(tǒng)的手動(dòng)補(bǔ)料策略，蛋白產(chǎn)量可提升20%。更重要的是，自動(dòng)補(bǔ)料策略大幅降低了因人工操作導(dǎo)致的批次間差異，增強(qiáng)了工藝的穩(wěn)健性。
自動(dòng)補(bǔ)料策略縮短工藝開發(fā)周期
工藝開發(fā)是一個(gè)從克隆篩選到確定最終補(bǔ)料策略及放大參數(shù)的復(fù)雜過程。原位在線拉曼分析儀在以下三個(gè)維度顯著縮短這一周期：
高通量工藝開發(fā)（HTPD）：將拉曼探針集成至微型生物反應(yīng)器系統(tǒng)，可并行監(jiān)測(cè)多個(gè)反應(yīng)器。每個(gè)反應(yīng)器執(zhí)行不同的補(bǔ)料策略或溫度條件，獲取完整的代謝軌跡，利用設(shè)計(jì)空間（Design Space）算法快速篩選最優(yōu)補(bǔ)料曲線，該方式可顯著減少實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）的迭代輪次。
加速小試階段的策略確認(rèn)：傳統(tǒng)工藝在搖瓶階段僅能檢測(cè)終點(diǎn)參數(shù)，無法評(píng)估動(dòng)態(tài)調(diào)控策略。利用原位在線拉曼分析儀在小規(guī)模玻璃反應(yīng)器中進(jìn)行模型驗(yàn)證，可在放大前確認(rèn)閉環(huán)控制的有效性，減少因放大失敗導(dǎo)致的返工。
實(shí)時(shí)工藝終點(diǎn)判定：傳統(tǒng)工藝依賴固定培養(yǎng)天數(shù)，但不同批次間細(xì)胞生長(zhǎng)及產(chǎn)品累積速率存在差異。拉曼模型可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)抗體滴度的累積速率，當(dāng)速率降至設(shè)定閾值時(shí)自動(dòng)終止培養(yǎng)，從而避免無效培養(yǎng)時(shí)間，并降低批間變異性。
浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的Akwa® R1是一款內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)化通用模型，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的原位在線拉曼分析儀。Akwa® R1原位在線拉曼分析儀在生物工藝開發(fā)、工藝優(yōu)化、工藝驗(yàn)證以及商業(yè)化生產(chǎn)的過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)多種關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs)：葡萄糖，乳酸、活細(xì)胞密度、活率、谷氨酸、谷氨酰胺、氨、抗體濃度等，為工藝優(yōu)化和質(zhì)量管控提供核心數(shù)據(jù)支撐，從而幫助客戶在確保產(chǎn)品質(zhì)量的前提下提升目標(biāo)蛋白產(chǎn)率，助力生物制藥企業(yè)降本增效，實(shí)現(xiàn)更高效、更穩(wěn)定的工藝開發(fā)與生產(chǎn)。
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