多組學(xué)技術(shù)手段助力揭示BAF60a表達(dá)異常與胰島β細(xì)胞功能障礙的關(guān)系
瀏覽次數(shù)：518 發(fā)布日期：2025-12-31
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2026國自然熱點(diǎn)話題之一：慢性病管理：智慧化與機(jī)制突破
典型權(quán)威案例：DNA 甲基化時(shí)鐘解碼代謝重編程與胰島 β 細(xì)胞功能的核心關(guān)聯(lián)
2 型糖尿�。═2D）是全球高發(fā)的代謝性疾病，其核心病理特征為胰島 β 細(xì)胞功能障礙 —— 具體表現(xiàn)為葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）受損，最終導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)失衡。盡管已有研究證實(shí)，表觀遺傳調(diào)控在胰島 β 細(xì)胞的代謝感知與胰島素分泌過程中扮演關(guān)鍵角色，但其中的具體分子機(jī)制仍有待深入闡明。
近日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟卓賢教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院胡承教授團(tuán)隊(duì)、國防科技大學(xué)朱凌云教授團(tuán)隊(duì)，在《Journal of Clinical Investigation》雜志在線發(fā)表題為 “BAF60a-dependent chromatin remodeling preserves β-cell function and contributes to the therapeutic benefits of GLP-1R agonists” 的研究論文。該研究首次揭示，SWI/SNF 家族成員 BAF60a 可通過與轉(zhuǎn)錄因子 Nkx6.1 協(xié)同作用，維持胰島 β 細(xì)胞功能穩(wěn)定性；同時(shí)明確了 BAF60a 對 GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）治療療效的調(diào)控作用，為 2 型糖尿病的精準(zhǔn)治療提供了全新的分子靶點(diǎn)與策略方向。
研究團(tuán)隊(duì)首先借助多組學(xué)技術(shù)手段（ATAC-Seq 聯(lián)合 RNA-Seq）開展系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示：在肥胖 / 糖尿病模型小鼠、糖尿病食蟹猴以及 2 型糖尿病患者的胰島 β 細(xì)胞中，BAF60a 的表達(dá)水平均顯著下調(diào)（圖 1）；進(jìn)一步相關(guān)性分析證實(shí)，BAF60a 的下調(diào)程度與胰島 β 細(xì)胞的 GSIS 功能受損程度呈正相關(guān)，提示 BAF60a 表達(dá)異�？赡軈⑴c胰島 β 細(xì)胞功能障礙的病理進(jìn)程。
圖 1. BAF60a 的表達(dá)水平在糖尿病患者胰島 β 細(xì)胞中顯著下調(diào)
為明確 BAF60a 在胰島 β 細(xì)胞中的生理功能，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了胰島 β 細(xì)胞特異性 BAF60a 敲除小鼠（BaβKO 小鼠）。表型分析發(fā)現(xiàn)，即便在普通飼料喂養(yǎng)條件下，BaβKO 小鼠已出現(xiàn)空腹血糖升高、葡萄糖耐量異常，且 GSIS 雙相分泌（第一相及第二相胰島素分泌）均顯著受損；當(dāng)給予高脂飼料喂養(yǎng)后，小鼠的糖代謝紊亂表型進(jìn)一步加重，證實(shí) BAF60a 缺失會(huì)直接導(dǎo)致胰島 β 細(xì)胞功能異常并加劇糖代謝損傷（圖 2）。
圖 2. BaβKO 小鼠的糖代謝和胰島功能異常
已知 BAF60a 是 SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合物的核心亞基，其本身不具備 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域。為闡明其調(diào)控機(jī)制，團(tuán)隊(duì)通過 CUT&Tag、BioID 質(zhì)譜及 Co-IP 等系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)：BAF60a 可通過與胰島 β 細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子 Nkx6.1 結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對 β 細(xì)胞功能相關(guān)基因染色質(zhì)區(qū)域的精準(zhǔn)靶向調(diào)控（圖 3）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病相關(guān)的脂毒性炎癥微環(huán)境（棕櫚酸 + TNFα 處理）會(huì)破壞 BAF60a 與 Nkx6.1 的相互作用；而 BAF60a 過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)這一相互作用損傷，提示二者結(jié)合穩(wěn)定性對維持胰島 β 細(xì)胞功能至關(guān)重要。
圖 3. BioID 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) BAF60a 的調(diào)控作用依賴于轉(zhuǎn)錄因子 Nkx6.1
臨床轉(zhuǎn)化層面，研究團(tuán)隊(duì)在 13903 名東亞人群隊(duì)列中開展研究，首次發(fā)現(xiàn) BAF60a 存在東亞特異性突變（BAF60aV278M）；表型分析顯示，該突變攜帶者在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中表現(xiàn)出胰島素分泌功能顯著下降。為驗(yàn)證突變的致病機(jī)制，團(tuán)隊(duì)通過 CRISPR 技術(shù)構(gòu)建 BAF60aV278M 突變小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其呈現(xiàn)出與突變攜帶者一致的胰島功能異常表型；進(jìn)一步機(jī)制驗(yàn)證表明，該突變會(huì)破壞 BAF60a 與 Nkx6.1 的結(jié)合互作，而人胰島移植實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)此突變可直接導(dǎo)致胰島 β 細(xì)胞功能障礙（圖 4）。
圖 4. 人類 BAF60aV278M 突變影響胰島功能
在治療相關(guān)研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) BAF60a 敲除會(huì)顯著下調(diào)胰島 β 細(xì)胞中 GLP-1 受體（Glp1r）及 GIP 受體（Gipr）的表達(dá)水平，進(jìn)而降低 β 細(xì)胞對 GLP-1R 激動(dòng)劑 Semaglutide 的敏感性，提示 BAF60a 可能參與調(diào)控 GLP-1RAs 的臨床療效。
綜上，該研究首次將 BAF60a 定義為胰島 β 細(xì)胞功能的 “表觀遺傳檢查點(diǎn)（Chromatin remodeling checkpoint）”，填補(bǔ)了 2 型糖尿病胰島 β 細(xì)胞功能障礙表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的研究空白。其中，BAF60aV278M 突變可為東亞人群糖尿病風(fēng)險(xiǎn)篩查提供全新遺傳標(biāo)志物；而 BAF60a 對 GLP-1RAs 療效的調(diào)控作用，也為臨床治療方案的個(gè)體化優(yōu)化提供了重要依據(jù)。總體而言，該研究從多層次、多維度系統(tǒng)闡明了 BAF60a-Nkx6.1 調(diào)控軸在胰島 β 細(xì)胞功能維持與藥物響應(yīng)中的核心作用，不僅深化了對 2 型糖尿病表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知，更為未來開發(fā)靶向胰島功能修復(fù)的基因療法、實(shí)現(xiàn)糖尿病精準(zhǔn)治療提供了關(guān)鍵潛在靶點(diǎn)（圖 5）。
圖 5. 機(jī)制示意圖
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