趨化因子CCL1/I-309通過AMFR-SPRY1信號軸驅動肺纖維化進程的機制
一、研究背景與科學問題
肺纖維化（Pulmonary Fibrosis, PF）是一類以肺組織內細胞外基質過度沉積、結構破壞為特征的慢性、進行性疾病，其核心病理環(huán)節(jié)是肺成纖維細胞活化并分化為肌成纖維細胞。肌成纖維細胞作為關鍵的效應細胞，大量分泌膠原蛋白，驅動纖維化進程。目前，針對PF的有效治療手段仍十分有限。趨化因子在介導免疫細胞招募和炎癥反應中發(fā)揮核心作用，但部分趨化因子也被發(fā)現(xiàn)可直接作用于非免疫細胞（如成纖維細胞），參與組織修復與纖維化。本研究聚焦于趨化因子CCL1（亦稱I-309），旨在系統(tǒng)闡明其在肺纖維化發(fā)生發(fā)展中的具體作用及其分子機制。
二、研究工具：CCL1/I-309蛋白在機制研究中的關鍵作用
為深入解析CCL1的生物學功能，高純度、高活性的CCL1/I-309 蛋白是必不可少的研究工具。該重組蛋白可用于：
1. 體外功能驗證：直接用于刺激肺成纖維細胞，模擬其在纖維化微環(huán)境中的作用，觀察其對細胞遷移、增殖、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達（肌成纖維細胞轉化標志物）以及膠原蛋白合成的影響。
2. 受體結合與信號通路研究：用于探究CCL1與潛在受體（如本研究中新發(fā)現(xiàn)的AMFR）的結合特性，以及其對下游信號通路（如ERK-p70S6K）的激活作用。
3. 動物模型輔助研究：可作為外源性刺激因子，用于評估其在體內是否足以誘發(fā)或加重肺組織纖維化表型。
三、CCL1在肺纖維化中的作用與機制解析
該研究通過構建博來霉素及二氧化硅誘導的小鼠肺纖維化模型，并結合細胞分子生物學技術，系統(tǒng)揭示了CCL1的促纖維化作用及其信號傳導通路。
1. CCL1在肺纖維化中表達上調：在兩種不同誘因的肺纖維化小鼠模型中，均檢測到支氣管肺泡灌洗液（BALF）及肺組織中CCL1蛋白水平顯著升高。進一步分析表明，肺泡巨噬細胞和CD4+ T細胞是CCL1的主要細胞來源。
2. CCL1直接驅動成纖維細胞活化與纖維化：研究發(fā)現(xiàn)，外源性給予CCL1足以促進肺組織纖維化。體外實驗證實，CCL1可直接誘導肺成纖維細胞遷移，并促進其向肌成纖維細胞分化及細胞外基質蛋白的合成。
3. 新型受體AMFR的鑒定與信號傳導機制：研究首次發(fā)現(xiàn)，CCL1并非通過傳統(tǒng)的趨化因子受體，而是通過與細胞膜上的自分泌運動因子受體（AMFR，一種具有E3泛素連接酶活性的膜蛋白）相互作用來激活成纖維細胞。進一步的機制研究表明：
- 信號級聯(lián)：CCL1-AMFR結合后，激活了ERK-p70S6K信號級聯(lián)反應，從而驅動纖維化相關基因的轉錄與蛋白合成。
- 關鍵節(jié)點調控：研究發(fā)現(xiàn)，CCL1能誘導SPRY1蛋白從胞質向質膜轉位。在質膜上，AMFR作為E3連接酶調控SPRY1，而膜定位的SPRY1通過募集RasGAP并限制其與Ras的接觸，從而解除對Ras-ERK信號通路的抑制，最終導致ERK信號的持續(xù)激活，完成纖維化信號的傳導放大。
四、研究意義與轉化前景
本研究首次系統(tǒng)揭示了趨化因子CCL1通過非經典受體AMFR，經SPRY1調控的ERK-p70S6K信號軸，直接驅動肺成纖維細胞活化和纖維化進程的新機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了對肺纖維化發(fā)病分子網絡的理解，更重要的是，CCL1/I-309蛋白及其信號通路中的關鍵節(jié)點（如CCL1、AMFR、SPRY1）被鑒定為潛在的治療靶點。針對該通路的抑制劑（如CCL1中和抗體、AMFR或下游信號分子抑制劑）有望為肺纖維化及其他器官纖維化疾病的治療提供新的策略。此研究也為利用CCL1/I-309蛋白作為工具，進一步篩選和驗證靶向該通路的新型藥物奠定了基礎。
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趨化因子CCL1/I-309通過AMFR-SPRY1信號軸驅動肺纖維化進程的機制研究-南京優(yōu)愛(UA BIO), 重組蛋白專家
