一、IL-18蛋白的生物學(xué)活性概述
IL-18蛋白是一種多功能細(xì)胞因子，其生物學(xué)功能無(wú)種屬特異性，在炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用。早期研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞是其作用的靶細(xì)胞，該蛋白能特異性趨化中性粒細(xì)胞進(jìn)入炎性組織，促使其脫顆粒，產(chǎn)生超氧陰離子，引起呼吸暴發(fā)。同時(shí)，IL-18蛋白可激活炎性細(xì)胞，促進(jìn)急性期蛋白合成，引起發(fā)熱，參與炎癥病理性損害，促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，在慢性炎癥中起重要作用。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)IL-18蛋白能作用于不同細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)程、刺激血管形成、發(fā)揮促有絲分裂作用、調(diào)節(jié)宿主免疫功能，與多種炎癥性疾病、腫瘤和免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

二、IL-18蛋白與感染性疾病的關(guān)系
在感染性疾病中，IL-18蛋白水平呈現(xiàn)顯著變化。流感病毒感染的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-18蛋白增多，應(yīng)用多種不同微生物刺激人外周血單核細(xì)胞均可使IL-18蛋白分泌增加。感染性中樞神經(jīng)疾病患者腦脊液及結(jié)核病患者血清中IL-18蛋白滴度上調(diào)。在抗新型隱球菌等病原體引起的感染中，IL-18蛋白與IL-12具有協(xié)同作用。IL-18蛋白可獨(dú)立作用激活CD8陽(yáng)性T細(xì)胞，而CD8陽(yáng)性T細(xì)胞在病毒清除過(guò)程中發(fā)揮重要作用。這些發(fā)現(xiàn)提示IL-18蛋白在抗感染免疫中具有重要價(jià)值。

三、IL-18蛋白與腫瘤性疾病的關(guān)系
在腫瘤性疾病研究中，IL-18蛋白展現(xiàn)出抗腫瘤活性。該蛋白可使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的殺腫瘤活性升高，應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)IL-18蛋白可抑制纖維肉瘤在裸鼠上的生長(zhǎng)。將外周血單核細(xì)胞中的自然殺傷細(xì)胞去除后，IL-18蛋白仍可激活人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，抑制自身腫瘤的發(fā)生。這些研究結(jié)果表明，IL-18蛋白通過(guò)激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

四、IL-18蛋白與免疫性疾病的關(guān)系
IL-18蛋白在多種免疫性疾病中表達(dá)上調(diào)。應(yīng)用RT-PCR和免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，克羅恩病患者腸上皮中IL-18蛋白的mRNA表達(dá)和蛋白分泌水平均上調(diào)。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜組織中IL-18蛋白基因及蛋白表達(dá)量上調(diào)。在非肥胖性糖尿病小鼠胰腺中，IL-18蛋白的mRNA表達(dá)上調(diào)。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中，IL-18蛋白升高是該病活動(dòng)性的標(biāo)志，該蛋白可引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血淋巴細(xì)胞凋亡率增強(qiáng)，并導(dǎo)致調(diào)節(jié)紊亂。此外，IL-18蛋白還與自身免疫性脫髓鞘疾病、重癥肌無(wú)力密切相關(guān)，患者血清中IL-18蛋白和干擾素-γ含量均升高，且與病情呈正相關(guān)。

五、IL-18蛋白與免疫性腎疾病的關(guān)系
在IL-18蛋白與腎疾病的研究中，發(fā)現(xiàn)狼瘡性腎炎小鼠IL-18蛋白表達(dá)水平上調(diào)，且與狼瘡性腎炎的病情嚴(yán)重程度相平行。不僅浸潤(rùn)的單核細(xì)胞表達(dá)IL-18蛋白，原代培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞也成為IL-18蛋白的主要表達(dá)來(lái)源。IL-18蛋白可增加腎小管上皮細(xì)胞凋亡，上調(diào)細(xì)胞黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。在人類(lèi)狼瘡性腎炎患者中，外周血及腎組織中IL-18蛋白基因及蛋白表達(dá)量均較對(duì)照組顯著增高，尿IL-18蛋白水平也顯著升高。原發(fā)性腎病綜合征和狼瘡性腎炎患者腎小管間質(zhì)區(qū)有比腎小球區(qū)更多的IL-18蛋白表達(dá)，等級(jí)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)腎小管間質(zhì)區(qū)的IL-18蛋白表達(dá)量與腎小管間質(zhì)的損害程度呈正相關(guān)。已證實(shí)，IL-18蛋白可增強(qiáng)Fas配體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

六、IL-18蛋白的臨床研究意義
IL-18蛋白作為多功能細(xì)胞因子，在感染性疾病、腫瘤性疾病、免疫性疾病和免疫性腎疾病中均發(fā)揮重要作用。該蛋白通過(guò)趨化中性粒細(xì)胞、激活炎性細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞因子釋放等多種機(jī)制參與炎癥反應(yīng)，同時(shí)通過(guò)激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等發(fā)揮抗腫瘤作用。在自身免疫性疾病中，IL-18蛋白水平與疾病活動(dòng)性密切相關(guān)，可作為疾病監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。對(duì)IL-18蛋白生物學(xué)活性和臨床應(yīng)用的深入研究，有助于闡明其在多種疾病發(fā)病機(jī)制中的作用，為相關(guān)疾病的診斷和干預(yù)提供理論依據(jù)。未來(lái)研究將進(jìn)一步探索IL-18蛋白在不同疾病中的精細(xì)調(diào)控機(jī)制，以及其作為生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛在應(yīng)用價(jià)值。

IL-18蛋白的生物學(xué)活性與臨床應(yīng)用研究-南京優(yōu)愛(ài)(UA BIO), 重組蛋白專(zhuān)家