一、針刺神經(jīng)保護作用的研究背景
針刺的神經(jīng)保護作用與多種信號通路的變化密切相關(guān)，積累的證據(jù)表明內(nèi)源性生物介質(zhì)如神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族成員參與其中。BDNF蛋白作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，在針刺介導(dǎo)的神經(jīng)保護中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，針刺可通過促進BDNF蛋白的表達(dá)和活化來抑制神經(jīng)變性過程。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)針刺可增加局部刺激點的ATP水平，提示針刺可能通過刺激ATP激活單核細(xì)胞并上調(diào)BDNF蛋白表達(dá)。BDNF蛋白作為連接物理刺激與神經(jīng)保護效應(yīng)的關(guān)鍵分子，其調(diào)控機制值得深入探討。

二、物理刺激對BDNF蛋白表達(dá)的調(diào)控作用
多種物理刺激均可激活BDNF蛋白信號通路。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）能夠改變BDNF蛋白的表達(dá)水平，研究證實該刺激可上調(diào)帕金森病模型中神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，其中BDNF蛋白是最重要的神經(jīng)保護蛋白之一。高頻rTMS可增加神經(jīng)精神障礙患者體內(nèi)的BDNF蛋白水平，通過BDNF蛋白等神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)黑質(zhì)紋狀體多巴胺系統(tǒng)，促進功能恢復(fù)。體育鍛煉同樣能夠增強神經(jīng)保護作用，腦缺血再灌注損傷大鼠在運動后表現(xiàn)出運動功能恢復(fù)，其神經(jīng)保護作用與BDNF蛋白及其受體TrkB的表達(dá)上調(diào)相關(guān)。多種電刺激裝置通過增加BDNF蛋白水平促進退化神經(jīng)細(xì)胞的存活，實驗證據(jù)表明電刺激不僅可直接上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中BDNF蛋白的轉(zhuǎn)錄，還可誘導(dǎo)Müller細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性BDNF蛋白，進而調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化狀態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了BDNF蛋白作為多種物理刺激共同作用靶點的重要性。

三、BDNF/TrkB信號通路的神經(jīng)保護機制
BDNF蛋白廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元胞體、軸突和樹突中，在學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的神經(jīng)可塑性中發(fā)揮重要作用。神經(jīng)元活動如電誘發(fā)刺激可調(diào)節(jié)BDNF蛋白的mRNA向樹突中的轉(zhuǎn)運，這一機制使BDNF蛋白能夠在局部翻譯并調(diào)節(jié)突觸傳遞和突觸發(fā)生。BDNF蛋白可通過自分泌和旁分泌機制發(fā)揮作用，其與受體TrkB結(jié)合后可激活多種細(xì)胞內(nèi)信號通路，包括MAPK/ERK通路、PLCγ通路和PI3K通路。研究表明，BDNF蛋白通過激活ERK通路保護皮質(zhì)神經(jīng)元和小腦神經(jīng)元免受DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。BDNF蛋白對細(xì)胞凋亡的保護作用不僅需要激活PI3K/Akt通路，還可通過抑制GSK-3β和激活CREB發(fā)揮作用。在皮質(zhì)紋狀體器官培養(yǎng)物中，BDNF蛋白可防止NMDA受體阻斷引起的神經(jīng)元死亡，該作用依賴于ERK和PI3K/Akt信號級聯(lián)的激活。BDNF蛋白通過多通路協(xié)同作用構(gòu)建了復(fù)雜的神經(jīng)保護網(wǎng)絡(luò)。

四、針刺調(diào)節(jié)BDNF蛋白的潛在機制
針刺促進BDNF蛋白表達(dá)的作用已在多項研究中得到證實。在帕金森病小鼠模型中，針刺可增加BDNF蛋白和CypA的表達(dá)，提示針刺對多巴胺神經(jīng)元變性的保護作用可能與CypA水平升高有關(guān)。CypA在大腦中主要定位于神經(jīng)元，參與神經(jīng)元分化和成人大腦皮層可塑性。研究發(fā)現(xiàn)，針刺刺激可能通過CypA激活BDNF蛋白及其信號通路。同時，BDNF蛋白處理可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞中CypA的表達(dá)，提示BDNF蛋白可能是針刺治療期間調(diào)節(jié)CypA表達(dá)的重要上游因子。針刺通過觸發(fā)有序的信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護作用，其中BDNF蛋白可位于其他內(nèi)源性防御系統(tǒng)的上游。體外研究證實，CypA刺激可激活培養(yǎng)皮質(zhì)神經(jīng)元中的ERK1/2信號通路，并通過該通路保護神經(jīng)元免受氧化和缺血性損傷。針刺機制的一個合理解釋是激活CypA-ERK通路以上調(diào)BDNF蛋白表達(dá)并改善神經(jīng)元功能障礙。

五、針刺激活BDNF蛋白的信號通路整合
針刺可通過激活TrkB受體，經(jīng)由PI3K/Akt和MEK/ERK1/2信號通路增加BDNF蛋白的表達(dá)。這一過程最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子CREB的磷酸化和活化，介導(dǎo)BDNF蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，實現(xiàn)神經(jīng)保護效應(yīng)。在針刺調(diào)節(jié)BDNF蛋白的機制中，CypA可能發(fā)揮重要作用，同時BDNF蛋白也可能是調(diào)節(jié)CypA表達(dá)的重要上游因子，二者形成正向調(diào)控環(huán)路�；�于BDNF蛋白功能和針刺效果的臨床研究顯示，針刺可通過神經(jīng)營養(yǎng)因子介導(dǎo)的作用加速某些神經(jīng)障礙患者的神經(jīng)再生。動物研究證實，針刺誘導(dǎo)的內(nèi)皮BDNF蛋白增加可在神經(jīng)損傷后發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

BDNF蛋白在針刺神經(jīng)保護作用中的機制研究-南京優(yōu)愛(UA BIO), 重組蛋白專家