視網(wǎng)膜退行性疾病是導(dǎo)致失明的主要原因，且目前缺乏有效療法。視網(wǎng)膜假體旨在通過刺激視網(wǎng)膜中殘存的神經(jīng)元來恢復(fù)部分視覺功能。本項研究提出并驗(yàn)證了一種創(chuàng)新的“光聲視網(wǎng)膜刺激”技術(shù)。研究團(tuán)隊設(shè)計了一種基于聚二甲基硅氧烷（PDMS）和碳材料的柔性薄膜，該薄膜可將近紅外激光脈沖轉(zhuǎn)換為高度局域化的超聲場，從而精準(zhǔn)刺激視網(wǎng)膜中對機(jī)械力敏感的細(xì)胞，成功在退化的視網(wǎng)膜中調(diào)控了神經(jīng)活動并激活了下游視覺通路。

這項重要研究由Audrey Leong, Yueming Li, Thijs R. Ruikes 等人共同完成。研究成果以論文《A flexible photoacoustic retinal prosthesis》的形式在線發(fā)表于期刊《Nature Communications》。

重要發(fā)現(xiàn)
本研究系統(tǒng)性地開發(fā)并驗(yàn)證了一種用于視覺修復(fù)的新型光聲視網(wǎng)膜假體，其核心發(fā)現(xiàn)涵蓋材料設(shè)計、體外體內(nèi)有效性驗(yàn)證及生物安全性評估。

這種設(shè)計巧妙地結(jié)合了光學(xué)激發(fā)的高空間可控性與超聲波對神經(jīng)組織的有效刺激能力。關(guān)鍵的技術(shù)參數(shù)包括：激光脈沖能量在7微焦時，薄膜在0.9毫米距離處可產(chǎn)生146.2千帕的峰峰值聲壓；在通過50微米光纖進(jìn)行點(diǎn)照射時，產(chǎn)生的超聲場橫向分辨率（半高全寬）可達(dá)51-56微米，這為實(shí)現(xiàn)高精度視網(wǎng)膜刺激奠定了基礎(chǔ)。此外，測量表明在最大激光功率照射下，薄膜表面的溫升低于0.52°C，遠(yuǎn)低于可能引起熱神經(jīng)調(diào)制或組織損傷的閾值，確保了刺激過程的安全性。

體外有效性：在健康視網(wǎng)膜中，高達(dá)78%的RGCs對光聲刺激產(chǎn)生響應(yīng)，且主要為興奮性響應(yīng)（92%），平均響應(yīng)延遲為51毫秒。在退化的P23H視網(wǎng)膜中，盡管響應(yīng)比例（39%）和強(qiáng)度低于健康視網(wǎng)膜，但光聲刺激同樣能有效調(diào)制RGCs的活動，證明了退化視網(wǎng)膜仍保留對超聲刺激的敏感性。通過藥理學(xué)阻斷實(shí)驗(yàn)（如使用L-AP4阻斷感光細(xì)胞與雙極細(xì)胞間的信號傳遞），研究人員發(fā)現(xiàn)，感光細(xì)胞是產(chǎn)生快速響應(yīng)（延遲<45毫秒）的主要貢獻(xiàn)者，而內(nèi)視網(wǎng)膜的細(xì)胞也參與了響應(yīng)過程。

空間分辨率：通過移動激光刺激點(diǎn)并繪制RGCs的響應(yīng)圖譜，研究發(fā)現(xiàn)響應(yīng)的RGCs主要聚集在激光照射點(diǎn)周圍。在距離刺激點(diǎn)中心100微米范圍內(nèi)，約70%以上的RGCs被調(diào)制，而在400微米處，該比例降至14%以下，證實(shí)了光聲刺激具有高度的空間局域性。

體內(nèi)視覺通路激活：研究進(jìn)一步在活體大鼠視網(wǎng)膜下植入毫米尺寸的光聲薄膜。通過功能超聲成像技術(shù)監(jiān)測大腦視覺通路中上丘的神經(jīng)活動。結(jié)果表明，對植入薄膜進(jìn)行光聲刺激，能夠成功引發(fā)對側(cè)上丘區(qū)域腦血容量的顯著增加，其激活強(qiáng)度和范圍與使用可見光（595納米）直接刺激健康視網(wǎng)膜所產(chǎn)生的效果相當(dāng)。而直接使用相同參數(shù)的1030納米激光照射視網(wǎng)膜（無薄膜）則無法引發(fā)顯著的上丘激活，排除了激光本身直接刺激視網(wǎng)膜的可能性。

創(chuàng)新與亮點(diǎn)
本研究的核心創(chuàng)新在于提出并實(shí)證了“光聲視網(wǎng)膜假體”這一全新范式，它巧妙融合了光學(xué)與聲學(xué)的優(yōu)勢，為視覺修復(fù)領(lǐng)域帶來了突破性的解決方案。

解決高分辨率與寬視野難以兼得的難題：現(xiàn)有的電刺激視網(wǎng)膜假體（如PRIMA）雖能實(shí)現(xiàn)約100微米的分辨率，但視野受限；而非侵入的聚焦超聲刺激雖能覆蓋較廣區(qū)域，但其二維陣列的“像素”密度和分辨率提升面臨瓶頸。本研究的創(chuàng)新之處在于，利用連續(xù)的光聲薄膜作為“屏幕”，將刺激的“像素”定義權(quán)交給了入射的激光圖案。理論上，通過數(shù)字微鏡器件結(jié)合多芯光纖，可以將超過百萬像素的激光圖案投射到薄膜上，從而實(shí)現(xiàn)極高的空間分辨率與超大視野的兼得。本研究已驗(yàn)證了基于單點(diǎn)激光的51微米級超聲聚焦能力，為未來實(shí)現(xiàn)高精度視覺重建奠定了物理基礎(chǔ)。

開創(chuàng)“光控聲”精準(zhǔn)神經(jīng)刺激新方法：在生物成像與調(diào)控領(lǐng)域，如何無創(chuàng)、精準(zhǔn)地刺激深部組織神經(jīng)元一直是重大挑戰(zhàn)。本研究將光聲成像的“逆向”過程應(yīng)用于神經(jīng)刺激。它使用近紅外激光（組織穿透性好）遠(yuǎn)程激發(fā)植入薄膜，在目標(biāo)位置（視網(wǎng)膜）原位產(chǎn)生高度局域化的超聲波，從而精準(zhǔn)刺激機(jī)械敏感性細(xì)胞。這種方法的刺激壓力閾值（0.05 MPa）比此前報道的基于體外換能器的超聲視網(wǎng)膜刺激低兩個數(shù)量級，且機(jī)械指數(shù)和熱效應(yīng)均符合FDA眼科超聲設(shè)備的安全指南，在“精準(zhǔn)”與“安全”之間取得了優(yōu)異平衡。

總結(jié)與展望
本研究成功開發(fā)了一種柔性光聲視網(wǎng)膜假體，通過實(shí)驗(yàn)證明其能夠利用近紅外激光在視網(wǎng)膜原位產(chǎn)生局域化超聲波，有效調(diào)控退化視網(wǎng)膜的神經(jīng)活動并激活大腦視覺通路，同時具備良好的生物安全性。這項技術(shù)融合了光學(xué)的高分辨操控與超聲的深部刺激優(yōu)勢，為下一代高精度、大視野視覺修復(fù)假體提供了創(chuàng)新性的解決方案。展望未來，研究需進(jìn)一步探索長期植入的安全性與穩(wěn)定性、視網(wǎng)膜機(jī)械敏感性的長期適應(yīng)機(jī)制，并開發(fā)多像素激光投射系統(tǒng)以在更大動物模型乃至人體中驗(yàn)證其恢復(fù)功能性視覺的潛力，最終推動這項技術(shù)走向臨床，造福廣大失明患者。

DOI:10.1038/s41467-025-67518-6.