GeoMx® Digital Spatial Profiler（DSP）作為空間生物學(xué)領(lǐng)域的重要技術(shù)之一，推動(dòng)了空間多組學(xué)研究的發(fā)展進(jìn)程，并在臨床轉(zhuǎn)化中展現(xiàn)出廣泛應(yīng)用前景。該技術(shù)能夠滿足腫瘤學(xué)、腫瘤免疫、傳染病、免疫性疾病、神經(jīng)科學(xué)、發(fā)育生物學(xué)及藥物研發(fā)等多個(gè)領(lǐng)域在不同研究階段的實(shí)際需求。本文通過四篇高分研究文章，聚焦DSP空間多組學(xué)技術(shù)在癌癥研究中的具體應(yīng)用，以期為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供參考。

通過數(shù)字空間基因表達(dá)譜確定轉(zhuǎn)移性前列腺癌的腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性
Inter- and intra-tumor heterogeneity of metastatic prostate cancer determined by digital spatial gene expression profiling

【發(fā)表期刊】 Nature Communications
【影響因子】 14.919
【發(fā)表單位】 華盛頓大學(xué)

研究背景
局部前列腺癌在表型與分子構(gòu)成上呈現(xiàn)顯著的腫瘤間與腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。盡管激光輔助顯微切割、蛋白質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞測(cè)序及空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)已被用于解析前列腺癌的分子多樣性，但針對(duì)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)部及轉(zhuǎn)移灶之間的異質(zhì)性特征，目前仍缺乏系統(tǒng)深入的認(rèn)識(shí)。本研究采用數(shù)字空間分析技術(shù)，對(duì)前列腺癌轉(zhuǎn)移灶中的mRNA與蛋白質(zhì)進(jìn)行定量分析，以探究基因表達(dá)在腫瘤間與腫瘤內(nèi)的變異情況。同時(shí)，作者利用該技術(shù)基于雄激素受體活性、神經(jīng)內(nèi)分泌分化、FGFR/MEK信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)程序，對(duì)腫瘤表型進(jìn)行分類，并進(jìn)一步分析免疫細(xì)胞及免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子、趨化因子的組成特征。

研究思路

研究結(jié)論
本研究利用DSP技術(shù)對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌不同空間區(qū)域的轉(zhuǎn)錄本與蛋白質(zhì)豐度進(jìn)行了定量分析。通過對(duì)多個(gè)轉(zhuǎn)移灶中不同區(qū)域進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在腫瘤表型層面存在較高水平的患者間同質(zhì)性，但也觀察到明顯的例外情況，例如部分腫瘤由雄激素受體活性高低不一或伴有神經(jīng)內(nèi)分泌活性的區(qū)域共同構(gòu)成。在所檢測(cè)的絕大多數(shù)轉(zhuǎn)移灶中，未見顯著的炎癥浸潤(rùn)，亦缺乏PD1、PD-L1及CTLA4等免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)；然而B7-H3/CD276免疫檢查點(diǎn)蛋白呈現(xiàn)高表達(dá)，尤其在雄激素受體活性較高的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中更為明顯。上述結(jié)果證實(shí)了DSP技術(shù)在腫瘤表型精準(zhǔn)分類、腫瘤異質(zhì)性評(píng)估以及識(shí)別免疫相關(guān)腫瘤生物學(xué)特征方面的應(yīng)用價(jià)值。

胃癌譜系狀態(tài)、腫瘤微環(huán)境和亞型特異性表達(dá)的單細(xì)胞圖譜
Single-cell atlas of lineage states, tumor microenvironment, and subtype-specific expression programs in gastric cancer 

【發(fā)表期刊】 Cancer Discovery
【影響因子】 39.397
【發(fā)表單位】 新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院

研究背景
胃癌在全球范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和死亡率。不同患者之間，胃癌常表現(xiàn)出顯著的組織學(xué)、轉(zhuǎn)錄組及（表觀）基因組差異，呈現(xiàn)出高度的患者間異質(zhì)性。既往研究通過bulk RNA測(cè)序已揭示每例胃癌患者具有獨(dú)特的表達(dá)譜特征，但對(duì)于腫瘤微環(huán)境中常見細(xì)胞類型（如免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管）如何驅(qū)動(dòng)胃癌表型及臨床轉(zhuǎn)歸的機(jī)制，仍缺乏深入理解。本研究結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序與DSP空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，進(jìn)一步解析胃癌腫瘤微環(huán)境的單細(xì)胞圖譜。

研究思路

研究結(jié)論
本研究在單細(xì)胞水平上對(duì)胃部惡性腫瘤進(jìn)行了系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞比例增加是彌漫型胃癌的一項(xiàng)新特征。研究進(jìn)一步鑒定出多種癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞亞型，其中高表達(dá)INHBA的FAP陽(yáng)性細(xì)胞群可作為臨床不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。上述結(jié)果揭示了胃腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中失調(diào)細(xì)胞狀態(tài)的潛在起源。

非遺傳進(jìn)化驅(qū)動(dòng)肺腺癌空間異質(zhì)性和進(jìn)展
Nongenetic evolution drives lung adenocarcinoma spatial heterogeneity and progression  

【發(fā)表期刊】 Cancer Discovery
【影響因子】 39.397
【發(fā)表單位】 瑞士洛桑大學(xué)

研究背景
肺腺癌是最常見的肺癌亞型。在該疾病中，腫瘤的進(jìn)展與預(yù)后同形態(tài)多樣的組織學(xué)模式區(qū)域的出現(xiàn)密切相關(guān)。然而，分子特征與組織學(xué)模式之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不明確。為探究肺腺癌不同組織學(xué)模式的分子特征及其對(duì)腫瘤微環(huán)境的塑造作用，本研究對(duì)原發(fā)性人肺腺癌樣本進(jìn)行了多區(qū)域取樣，整合外顯子測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、甲基化測(cè)序、單細(xì)胞測(cè)序及DSP蛋白組學(xué)等多組學(xué)分析，旨在揭示作為肺腺癌異質(zhì)性與進(jìn)展驅(qū)動(dòng)因素的非遺傳進(jìn)化致癌過程及其空間特征。

研究思路

研究結(jié)論
本研究繪制了肺腺癌瘤內(nèi)空間異質(zhì)性的精細(xì)分子圖譜，揭示了腫瘤進(jìn)展過程中的非遺傳進(jìn)化途徑。作者依據(jù)組織學(xué)模式的分布特征對(duì)肺腺癌進(jìn)行分類，并發(fā)現(xiàn)部分腫瘤存在多種組織學(xué)模式共存的現(xiàn)象，其分子特征尚未明確。研究進(jìn)一步闡明了驅(qū)動(dòng)腫瘤內(nèi)不同組織學(xué)模式形成的非遺傳機(jī)制，并鑒定出與患者預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志物。此外，不同組織學(xué)模式?jīng)Q定了各異的免疫微環(huán)境，為當(dāng)前免疫治療背景下的相關(guān)研究提供了重要依據(jù)。

免疫逃逸和遺傳機(jī)制形成了滑膜肉瘤的致癌程序
Opposing immune and genetic mechanisms shape oncogenic programs in synovial sarcoma 

【發(fā)表期刊】 Nature Medicine
【影響因子】 53.22
【發(fā)表單位】 布羅德研究所

研究背景
滑膜肉瘤是一種侵襲性間充質(zhì)腫瘤。該類腫瘤均質(zhì)表達(dá)多種具有免疫原性的癌睪丸抗原，這些抗原可被滑膜肉瘤患者外周血中的循環(huán)T細(xì)胞所識(shí)別，然而腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞浸潤(rùn)程度卻極低，提示滑膜肉瘤中存在尚未明確的免疫逃逸機(jī)制。為此，本研究結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序與DSP空間轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)方法，系統(tǒng)探究滑膜肉瘤中的癌癥-免疫相互作用。

研究思路

研究結(jié)論
通過單細(xì)胞測(cè)序，本研究鑒定出一個(gè)惡性細(xì)胞亞群，該亞群在原位組織中定義了免疫剝奪的微環(huán)境生態(tài)位，并在兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中顯示出與不良預(yù)后相關(guān)。功能分析表明，該惡性細(xì)胞狀態(tài)受SS18-SSX融合基因調(diào)控，可被巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子所抑制，并且能夠通過HDAC抑制劑與CDK4/6抑制劑的聯(lián)合使用實(shí)現(xiàn)協(xié)同靶向。該聯(lián)合用藥策略在滑膜肉瘤模型中增強(qiáng)了惡性細(xì)胞的免疫原性，進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)性及T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用。本研究為融合驅(qū)動(dòng)型惡性腫瘤的異質(zhì)性研究提供了系統(tǒng)性框架，并揭示了免疫逃逸與致癌過程之間的相互作用機(jī)制，為滑膜肉瘤及其他惡性腫瘤的聯(lián)合靶向治療提供了依據(jù)。

空間多組學(xué)(DSP)哪里有？
LabEx為您提供前沿、高分辨率的空間多組學(xué)（DSP，Digital Spatial Profiler）技術(shù)服務(wù)�；�于Nanostring GeoMx® DSP平臺(tái)，我們能夠?qū)⒔M織形態(tài)學(xué)與高通量組學(xué)數(shù)據(jù)深度結(jié)合，實(shí)現(xiàn)在單個(gè)組織切片上對(duì)特定空間區(qū)域（如腫瘤區(qū)域、免疫浸潤(rùn)區(qū)、正常組織等）進(jìn)行多達(dá)數(shù)百種蛋白質(zhì)或全轉(zhuǎn)錄組的同步、精準(zhǔn)定量分析。該技術(shù)保留了細(xì)胞與分子的原位空間信息，尤其適用于解析腫瘤微環(huán)境、神經(jīng)科學(xué)、發(fā)育生物學(xué)及復(fù)雜疾病病理機(jī)制中的空間異質(zhì)性與細(xì)胞間相互作用。我們的服務(wù)涵蓋從樣本制備（FFPE或新鮮冷凍切片）、形態(tài)學(xué)染色、目標(biāo)區(qū)域選擇、探針雜交與收集、測(cè)序/計(jì)數(shù)到高級(jí)生物信息學(xué)與可視化分析的全流程。