在生命的微觀世界里，細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的精確交換是維持生命活動(dòng)的關(guān)鍵。這一過(guò)程依賴(lài)于一類(lèi)不可或缺的“超級(jí)搬運(yùn)工”——ATP結(jié)合盒（ATP-binding cassette, ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族。它們?nèi)缤��?xì)胞膜上的高效泵，廣泛分布于各類(lèi)生物體中，利用ATP水解提供的能量，將各種底物跨膜運(yùn)輸，包括營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、關(guān)鍵離子、治療藥物，乃至有害的毒素，從而確保細(xì)胞生理功能的穩(wěn)健運(yùn)行 ^[1]。
 

ATP結(jié)合盒（ABC）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的定位 ^[2]。

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：細(xì)胞世界的“多面手”
人類(lèi)基因組中已鑒定出48個(gè)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因，這些基因根據(jù)其序列同源性和結(jié)構(gòu)域組織被巧妙地分為了7個(gè)亞家族，即ABCA到ABCG。每個(gè)亞家族的成員在生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著獨(dú)特的功能，從藥物耐藥到脂質(zhì)代謝、免疫反應(yīng)等多種過(guò)程都與之密切相關(guān)。然而，當(dāng)這些基因發(fā)生突變時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致一系列遺傳性疾病，例如囊性纖維化、Stargardt病、X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（X-ALD）和進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）等 ^[3-4]。

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)疾病 ^[5]

為深入理解ABC基因家族的功能及其與疾病的關(guān)聯(lián)，賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)了多種小鼠模型。這些模型通過(guò)敲除特定ABC基因，模擬人類(lèi)疾病的生化和病理特征，為研究疾病機(jī)制和開(kāi)發(fā)新療法提供了寶貴的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。

Abca4 KO小鼠：Stargardt病研究模型
Stargardt�。⊿TGD）作為最常見(jiàn)的遺傳性單基因視網(wǎng)膜疾病，其患病率約為1/8,000~1/10,000，主要元兇直指ABCA4基因突變。ABCA4蛋白在視網(wǎng)膜中扮演著“清道夫”的角色，負(fù)責(zé)清除視覺(jué)循環(huán)中產(chǎn)生的毒性副產(chǎn)物，例如N-視黃基磷脂酰乙醇胺和脂褐素A2E。一旦其功能缺失，這些毒性物質(zhì)便會(huì)在視網(wǎng)膜色素上皮中肆意積累，破壞光敏細(xì)胞，引發(fā)中央視力喪失 ^[6]。

Abca4 KO小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001134）為基因敲除模型，已被廣泛應(yīng)用于探究STGD的發(fā)病機(jī)制，并為評(píng)估前沿的基因療法（如AAV基因療法）提供了可靠的體內(nèi)平臺(tái)。RT-qPCR檢測(cè)顯示，Abca4 KO小鼠的肝臟、眼球、腎臟和腦組織中均不存在Abca4基因的表達(dá)。

6周齡純合Abca4 KO小鼠和野生型小鼠（WT）的基因表達(dá)檢測(cè)結(jié)果。

賽業(yè)生物ABCA4基因相關(guān)眼科疾病研究模型

FVB-Abcb4 KO小鼠：PFIC3研究經(jīng)典模型
進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型（PFIC3）是一種罕見(jiàn)的、致命的常染色體隱性遺傳性肝病。PFIC3由ABCB4基因突變引起，導(dǎo)致MDR3蛋白（小鼠為MDR2）功能障礙，造成磷脂酰膽堿（PC）轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，膽汁中PC水平降低，膽鹽濃度升高，引發(fā)膽汁淤積和肝細(xì)胞損傷 ^[7]。研究證實(shí)，Abcb4基因敲除小鼠能精確再現(xiàn)人類(lèi)PFIC3的病理表型。值得注意的是，不同小鼠品系對(duì)疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展展現(xiàn)出顯著差異。C57BL/6背景的Abcb4-KO小鼠因膽汁中膽鹽毒性相對(duì)較低，其病理表型較為溫和，通常需要額外添加疏水性膽鹽才能誘導(dǎo)出更接近人類(lèi)PFIC3的癥狀 ^[8-10]。而FVB背景的Abcb4-KO小鼠則無(wú)需特殊飲食即可重現(xiàn)大多數(shù)人類(lèi)PFIC3的生物標(biāo)志物和病理特征，使其成為該領(lǐng)域研究的優(yōu)選模型。

FVB-Abcb4 KO小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001590）通過(guò)敲除FVB小鼠的Abcb4基因，實(shí)現(xiàn)了該基因及其蛋白表達(dá)的完全缺失。該模型表現(xiàn)為肝臟腫大、肝功能損傷指標(biāo)升高、總膽紅素升高。組織病理學(xué)檢查顯示肝細(xì)胞壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、結(jié)締組織增生、膽管增生及肝臟纖維化等特征。

①肝臟形態(tài)：FVB-Abcb4 KO小鼠的肝臟明顯增大。

FVB野生型小鼠（WT）與FVB-Abcb4 KO小鼠肝臟形態(tài)對(duì)比（6周齡）

②肝功能指標(biāo)：FVB-Abcb4 KO小鼠的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）顯著升高，提示肝實(shí)質(zhì)損害；堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（T-BIL）水平顯著升高，表明存在膽汁淤積性黃疸等特征。

FVB野生型小鼠（WT）與FVB-Abcb4 KO小鼠肝功能指標(biāo)對(duì)比（6周齡）。

③肝臟組織學(xué)病理：H&E染色和Masson染色結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，F(xiàn)VB-Abcb4 KO小鼠肝臟呈現(xiàn)細(xì)胞壞死、結(jié)締組織增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管增生增多、膠原纖維增生和纖維化、纖維間隔形成以及相鄰匯管區(qū)間的纖維橋接等多種人類(lèi)PFIC3疾病癥狀。

野生型小鼠與FVB-Abcb4 KO小鼠肝臟H&E染色及病理評(píng)分和Masson染色對(duì)比。

FVB-Abcb1a & Abcb1b DKO小鼠：血腦屏障研究利器
ABCB1基因（人類(lèi)中稱(chēng)為MDR1，小鼠對(duì)應(yīng)Abcb1a和Abcb1b）編碼的P-糖蛋白是構(gòu)建血腦屏障（BBB）的關(guān)鍵組分。它如同大腦的“守門(mén)員”，負(fù)責(zé)將各種外源物質(zhì)（包括藥物）有效地泵出大腦，從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受潛在毒性物質(zhì)的侵害。在小鼠體內(nèi)，Abcb1a和Abcb1b這兩個(gè)同源基因的功能與人類(lèi)MDR1高度相似，因此同時(shí)敲除這兩個(gè)基因，便能有效模擬血腦屏障功能障礙的狀態(tài)。

FVB-Abcb1a & Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO)小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001493）通過(guò)精準(zhǔn)敲除人ABCB1基因在小鼠體內(nèi)的同源基因，使得小鼠體內(nèi)完全缺失MDR1蛋白的表達(dá)。該模型在血腦屏障通透性相關(guān)疾病研究以及抗腫瘤藥物多藥耐藥性等前沿領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，是探索藥物遞送、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療策略的理想工具。RT-qPCR結(jié)果顯示，小鼠腦部Abcb1a基因和Abcb1b基因的表達(dá)幾乎完全缺失。

野生型小鼠（WT）和FVB-Abcb1a & Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO)小鼠的基因表達(dá)檢測(cè)結(jié)果。

Abcd1 KO小鼠：X-ALD研究模型
X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（X-ALD）是一種嚴(yán)重的過(guò)氧化物酶體疾病，其病因在于ABCD1基因突變。該突變導(dǎo)致長(zhǎng)鏈脂肪酸（VLCFAs）在組織中異常積累，如同腐蝕劑般破壞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘，進(jìn)而引發(fā)一系列嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。X-ALD主要表現(xiàn)出兩種臨床表型：更為嚴(yán)重的兒童期腦腎上腺白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（CCALD）和相對(duì)常見(jiàn)的腎上腺髓神經(jīng)病變（AMN） ^[11]。

Abcd1 KO小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001777）作為一款精準(zhǔn)的基因敲除模型，為深入探究X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（X-ALD）的致病機(jī)制以及開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的治療手段提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。RT-qPCR結(jié)果顯示，Abcd1 KO小鼠的腦、腎上腺、脊髓、肝、腎、睪丸和十二指腸中未檢測(cè)出Abcd1基因表達(dá)。

野生型（WT）小鼠與Abcd1 KO小鼠的基因表達(dá)檢測(cè)結(jié)果（7周齡，半合，雄鼠）。

結(jié)語(yǔ)
ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族在維持細(xì)胞生理功能和疾病發(fā)生中扮演著至關(guān)重要的角色。通過(guò)開(kāi)發(fā)和利用諸如Abca4 KO、FVB-Abcb4 KO、FVB-Abcb1a & Abcb1b DKO和Abcd1 KO等小鼠模型，研究人員能更深入地理解疾病機(jī)制，并為新療法的開(kāi)發(fā)提供寶貴的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。隨著基因療法和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，這些模型將繼續(xù)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）是生物界最龐大且最古老的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族，利用ATP水解能量驅(qū)動(dòng)底物跨膜運(yùn)輸，在物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、抗逆性、耐藥性等生命過(guò)程中發(fā)揮核心作用。賽業(yè)生物可提供ABC家族基因敲除細(xì)胞模型為相關(guān)疾病的治療和預(yù)防提供新的思路和策略。

賽業(yè)免疫細(xì)胞模型

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