作為大腦的“免疫哨兵”，小膠質(zhì)細胞既能在神經(jīng)發(fā)育時修剪突觸、塑造神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，又能在炎癥反應中清除病原體和細胞碎片，還能在血管損傷、神經(jīng)退行性疾病等多種場景中快速響應擾動 ^[1-2]。要深入探究其在健康與疾病中的作用并挖掘治療潛力，我們亟需一把能夠精準識別和操控它們的“金鑰匙”。而TMEM119，正是這把備受矚目的“鑰匙”，有望為小膠質(zhì)細胞研究撕開一個突破口。

小膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的功能 ^[3]。

1. TMEM119：小膠質(zhì)細胞的“身份卡”與未來療法的新希望
TMEM119被廣泛認為是實質(zhì)性小膠質(zhì)細胞的高度特異性標志物，這使其在神經(jīng)科學研究中具有顯著優(yōu)勢。研究表明，Tmem119 mRNA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中高度富集，而來自骨髓的外周浸潤性巨噬細胞則不表達TMEM119蛋白 ^[4]。這意味著，通過TMEM119，我們能精準區(qū)分大腦常駐小膠質(zhì)細胞與那些在神經(jīng)炎癥或損傷時可能“入侵”的“外來和尚”——外周浸潤性巨噬細胞。在復雜的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中，這種區(qū)分至關(guān)重要，因為它們可能扮演著截然不同的角色，對疾病進程產(chǎn)生截然不同的影響。因此，TMEM119提供了一個清晰的“界線”，幫助科學家們深入剖析這些細胞的真實身份和功能。盡管在某些病理條件下TMEM119的表達可能會發(fā)生動態(tài)調(diào)整，甚至在病理激活的小膠質(zhì)細胞中下調(diào)，但這絲毫不能掩蓋它在穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細胞中高度特異性的價值，使其成為研究小膠質(zhì)細胞譜系和功能的強大工具 ^[5]。

此外，Tmem119的動態(tài)變化同樣具有研究價值。在阿爾茨海默�。ˋD）等神經(jīng)退行性疾病模型中，其表達顯著下調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，TMEM119的過表達在AD小鼠中顯著促進了淀粉樣β（Aβ）蛋白的清除并改善了小鼠的認知功能 ^[6]。這無疑為AD的治療開啟了一扇新的窗戶，預示著TMEM119可能成為未來AD治療的潛在靶點。

2. 大腦之外：Tmem119在骨骼生物學及其他領(lǐng)域的作用
跳出神經(jīng)領(lǐng)域，Tmem119（又稱成骨細胞誘導因子，OBIF）在骨骼系統(tǒng)中同樣角色關(guān)鍵。它能夠促進成肌細胞向成骨細胞的分化，參與骨骼重塑通路 ^[7-8]。Tmem119可能在骨肉瘤中作為癌基因發(fā)揮作用，其表達水平與腫瘤大小、臨床分期、遠處轉(zhuǎn)移和總生存期密切相關(guān) ^[9]。此外，Tmem119還參與睪丸發(fā)育，對正常的精子發(fā)生和睪丸晚期分化至關(guān)重要 ^[10]。

3. Tmem119-CreERT2小鼠
將Tmem119的“空間定位”與CreERT2重組酶的“時間調(diào)控”結(jié)合，可以為小膠質(zhì)細胞研究提供“精準可控的基因編輯工具”。賽業(yè)生物利用基因編輯技術(shù)開發(fā)了Tmem119-CreERT2小鼠模型（產(chǎn)品編號：C001826），將他莫昔芬（Tamoxifen）誘導型CreERT2重組酶元件整合到小鼠Tmem119基因的終止密碼子處。這種構(gòu)建策略使得CreERT2重組酶的表達模式與小鼠內(nèi)源性Tmem119基因相似。當該品系小鼠與含有l(wèi)oxP位點的小鼠雜交后，經(jīng)他莫昔芬誘導后可在小膠質(zhì)細胞中發(fā)生由Cre重組酶介導的loxP位點間的序列重組。Tmem119-CreERT2小鼠可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)常駐小膠質(zhì)細胞的功能以及骨發(fā)育、成骨細胞分化和成骨肉瘤的研究。

將Tmem119-CreERT2小鼠與Rosa26-LSL-tdTomato小鼠交配，當子代小鼠發(fā)育到一定周齡時進行他莫昔芬（Tamoxifen，Tam）誘導處理。CreERT2酶介導的重組在他莫昔芬誘導后將導致tdTomato蛋白在子代Cre陽性細胞中表達。誘導完成后，采集小鼠腦部組織并通過免疫熒光染色（IF）檢測Cre重組酶介導的熒光發(fā)生情況。其表達驗證結(jié)果如下所示：

 他莫昔芬誘導后Cre重組酶在海馬區(qū)的表達情況。

他莫昔芬誘導后Cre重組酶在大腦皮層的表達情況。

根據(jù)組織學分析，實驗組（G1-G4）小鼠的海馬區(qū)和大腦皮層中均存在綠色熒光信號，顯示在此類組織中已發(fā)生Cre重組。在海馬區(qū)和大腦皮層中檢測出大量紅色熒光，紅色熒光與綠色熒光絕大部分發(fā)生重合，表明模型在IBA1+小膠質(zhì)細胞中發(fā)生了Cre重組。

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